NATURE | ملخصات الأبحاث

استهداف سرطان الخلايا الكلويّة بواسطة مناهضٍ لعامل HIF-2α

H Cho et al

Nature (2016) doi:10.1038/nature19795 | Published online | English article

يتصف سرطان الخلايا الكلويّة ذو الخلايا الصافية (يُسمى اختصارًا ccRCC) بتعطيله للجين المُثَبِّط لورم فون هيبّل لينداو (VHL). وبما أنه ليس ثمة جين آخر يتطفّر بالقدر نفسه في ccRCC، وأن طفرات VHL جذعيّة، فإن تعطيل جين VHL يعدّ هو الحدث المُسَيْطِر. ينشِّط فقدان VHL عامل النسخ HIF-2، ويسترجع نشاط HIF-2 التأسيسيّ عملية تكوّن الورم في خلايا ccRCC، التي يعيد VHL تكوينها. ويشترك عامل HIF-2 في عملية تولّد الأوعية الدمويّة وعمليات أخرى متعددة، إلا أن تولّد الأوعية هو الهدف الرئيس للعقاقير، مثل عقار "سونيتينيب" sunitinib مُثَبِّط التيروسين كاينيز، بيد أن HIF-2 غير قابل لأنْ يصبح هدفًا للعقاقير. لذا.. قام الباحثون باستخدام منصّة مكونة من طُعْمٍ أجنبيّ وَرَمِيّ مأخوذ من مريض (ويُطلق عليه أيضًا اسم "tumourgraft" – وهي خلايا ورمية مستنسخة في المختبر) لتقييم PT2399 - وهو مناهضٌ انتقائيّ لعامل HIF-2، تم تعريفه باستخدام مقاربة تصميمية تعتمد على الهيكل. وقام PT2399 بتفكيك HIF-2 (وهو مركب دايمر متخالف إجباري لعامل HIF-2a-HIF-1β) في خلايا ccRCC البشرية، كما ثبّط عملية تكون الورم في 56% (10 من أصل 18) من مثل تلك الأنسال. كان نشاط PT2399 أعلى من نشاط عقار سونيتينيب، وكان نشطًا في الأورام التي يدفعها عقار سونيتينيب للتطور، كما كان محتملًا بقدر أكبر. وبشكل غير متوقع، ظهر أن بعض أورام ccRCC التي تحمل تطفُّرًا بجين VHL مقاوِمةٌ لـPT2399، وقد حدثت هذه المقاوَمة رغم تفكك عامل HIF-2 في الأورام، ورغم وجود أدلة على تثبيط HIF-2 في الفئران، كما هو محدد من خلال تثبيط هرمون الإريثروبويتين الدائر في مجرى الدم، وهو أحد أهداف عامل HIF-2، وواصم ديناميكيّ دوائيّ محتمل. وقد حدد الباحثون بصمة جين يعتمد على عامل HIF-2 في الأورام الحساسة. ولم يتأثر التعبير الجيني ـ بشكل كبير ـ بـPT2399 في الأورام المقاوِمة، ما يكشف عن تخصصية الدواء. أظهرت الأورام الحساسة بصمة تعبير جينيّ مُمَيِّزة، ومستويات أعلى عمومًا لعامل HIF-2a. وأدَّت المعالجة المُطَولة بـPT2399 إلى تَكَوُّن مقاومة. ومن ثم، حدد الباحثون موقع الربط، وتطفرات مثبط الموقع الثاني في HIF-2a، و HIF-1βبالترتيب. احتفظ كلا التطفرين بدايمرات HIF-2، رغم المعالجة بـPT2399. وأخيرًا، أظهر مريض كانت قد سبقت معالجته بشكلٍ موسّع ـ وكان ورمه قد خلَّق ورمًا مستنسخًا حسّاسًا (tumourgraft) ـ سيطرة على المرض لأكثر من 11 شهرًا، إثر معالجته بنظيرٍ قريبٍ لـPT2399، هو PT2385. ويؤكّد الباحثون على كون HIF-2 هدفًا في أورام ccRCC، ويُظْهِرون أن بعض أورام ccRCC غير معتمِدة على HIF-2، كما يفسحون المجال لإجراء تجارب إكلينيكية بواسطة الواصمات الحيويّة.