تصميمربيطات فئة من مستقبلات أشباه الأفيونات لتحسين تسكين الألم

لعلاج الآلام، لطالما استخدم العلماء ناهضات، مثل «الفنتانيل» Fentanyl، لتنشيط مستقبلات أشباه الأفيونات المعروفة باسم μOR. بيد أن هذه المواد ظلت تثير الكثير من القلق بين المتخصصين في الصحة العامة، لما لها من آثار جانبية سلبية، منها تعاطي الجرعات الزائدة القاتلة. 

وسعيًا لتصميم مسكنات علاجية أكثر أمانًا، يفيد الفريق البحثي في هذا البحث المنشور باستخدام مقاربة تعتمد على موقع جيني ثابت على مدى التاريخ التطوري لترابط أيونات الصوديوم، يوجد في مستقبلات أشباه الأفيونات μOR، وفي الكثير من المُستقبِلات الأخرى المقترنة بالبروتين «جي» G من الفئة «A»، التي تحتوي على مشتقات غشائية عابرة لطبقتين شحميتين من مشتقات «الفنتانيل»، وتؤدي وظيفتها من خلال مقطع حمض نووي رابط ذي مجموعة جواندين موجبة الشحنة. 

فمن الفحص المجهري الإلكتروني فائق التبريد، لبِنى الربيطات الغشائية الأكثر فاعلية العابرة لطبقتين شحميتين في مركبات مًستقبِلات أشباه الأفيونات، استطاع الفريق البحثي أن يتبين ويقف على التفاعلات المهمة بين مجموعة الـ«جواندين» في الربيطات وأهم بقايا الأسبرتات 2.50 Asp داخل موقع ترابط أيونات الصوديوم سالف الذكر. 

وقد احتفظت الربيطات الغشائية الأبرز من هذه الربيطات بفاعليتها على المستوى النانومولي، وبدرجة كبيرة من الفاعلية مع الأنواع الفرعية من بروتين Gi، بينما انخفضت قدرتها على نحو واضح في حشد بروتين Arrestin. ومن بين جملة ناهضات مستقبلات أشباه الأفيونات μOR، بما في ذلك نظائر الفنتانيل والمورفانين المُنشِّطة جزئيًا أو المنشِّطة لجزء واحد فقط من هذه المستقبلات، بلغت فاعلية إحدى الربيطات أدنى مستوياتها مع بروتين Gz. 

أما في الفئران، فقد أظهرت الربيطة الغشائية الأكثر كفاءة من هذه الربيطات، تأثيرًا مضادًا لاستقبال الألم، يعتمد على مُستقبِلات μOR، تقل فيه الآثار الجانبية السلبية، وهو ما يدعم إمكان استهداف موقع ترابط أيونات الصوديوم سالف الذكر في مستقبلات μOR لعلاج الألم عند تصميم مسكنات ألم تتصف بكونها أكثر أمانًا. 

وبوجه عام، تشير الدراسة إلى أنَّ بالإمكان تصميم ربيطات غشائية عابرة لطبقتين شحميتين، تُنشِّط وتتفاعل مع بؤرة ترابط أيونات الصوديوم الموجود بالمُستقبِلات المقترنة بالبروتين «جي» من الفئة "A"، بحيث يمكن التحكم في فاعليتها وانتقائيتها الوظيفية مع الأنواع الفرعية من البروتين «جي» G (أي Gi وGo وGz) وبروتينات الـ Arrestin، وبالتالي التحكم في آثارها الدوائية داخل الجسم الحي.