أنباء وآراء

الخلايا المناعية لدى مريض السرطان تُبدل قواعد فك الشفرة الجينية

عندما تحفز الخلايا المناعية آليةً تفضي إلى إنقاص كمية الحمض الأميني تربتوفان، تستجيب الخلايا السرطانية لذلك، بإنتاج بروتينات يحل فيها حمض أميني آخر، هو الفينيل ألانين، محل التربتوفان. يزيح هذا الاكتشاف النقاب عن آليةٍ غير متوقعة لفك الشفرات الجينية.

بافل في. بارانوف، وجون إف. آتكنز

  • Published online:

يساعد فهم الخصائص التي تنفرد بها خلايا الأورام على إيجاد طُرُق يمكن الاستعانة بها في تطوير علاجات ضد السرطان. وفي هذا الصدد، يذكر الباحث أبهيجيت باتاسكار وزملاؤه1، في بحث نُشِر مؤخرًا في دورية Nature، أنهم اكتشفوا تحريفًا غير معهود للطريقة التي تصنع بها الخلايا السرطانية بروتيناتها.

تشهد الساحة العلمية اهتمامًا متزايدًا بتحديد الخصائص النوعية لخلايا الأورام، وتفاعلاتها مع المكونات الأخرى في بيئتها الدقيقة، كالخلايا المناعية. وقد لوحظ، على سبيل المثال، أن الخلية المناعية المعروفة باسم الخلية التائية، عندما توجد في حالتها المنشَّطة بالقرب من الورم، تعمل على مكافحة السرطان عن طريق إفراز بروتين التأشير المعروف باسم «إنترفيرون-جاما» interferon-γ، وهو البروتين الذي اكتسب أغلب شهرته من دوره في مقاومة الفيروسات.

تستجيب الخلايا السرطانية لبروتين «إنترفيرون-جاما» بتوجيه التعبير الجيني نحو إنتاج إنزيم يدخل الحمض الأميني تربتوفان في تركيبه. لهذا، تتناقص بشدة إمدادات التربتوفان في الخلايا السرطانية، مقارنةً بإمدادات التربتوفان في الخلايا غير السرطانية2. وقد فحص باتاسكار وزملاؤه النتائج المترتبة على هذا النقص الناجم عن تأثير «إنترفيرون-جاما»، مستخدمين خلايا سرطانية بشرية مُنمَّاة في أنبوبة اختبار. وعمد الفريق إلى إدخال تعديلات جينيّة على هذه الخلايا، بحيث تُنتج نُسخًا من الحمض النووي الذي يُشَفِّر لإنتاج البروتين الفلوريّ الأخضر (الذي يُشار إليه بالاختصار: GFP). اشتمل هذا الحمض النووي على تسلسل ثلاثيّ من النيوكليوتيدات، يُعْرَف بالكودون، وهو المسؤول عادةً عن ضم التربتوفان إلى جزيء البروتين عند تخليقه. وعلى عكس ما توقع الباحثون، استمرت الخلايا في تخليق البروتين، رغم نفاد التربتوفان.

اكتشف باتاسكار وزملاؤه أن استمرار إنتاج البروتين في ظل غياب التربتوفان يرجع إلى تحول مذهل في النشاط. والمعروف أن ما يحدث طبيعيًا عند توافر التربتوفان هو أن يقوم الجزيء المسؤول في الخلية - وهو الحمض النووي الريبي الناقل (tRNA) - المتخصص في ترجمة كودونات التربتوفان، بالارتباط بالتربتوفان تحديدًا، دون غيره، ومن ثم يُدمَج هذا الحمض الأميني في السلسلة المتنامية للأحماض الأمينية، أثناء ترجمة الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA). لكن هذه الآلية الطبيعية تتغير عند نقص التربتوفان، حيث وجد الباحثون أنه في حال نفاد التربتوفان، فإن الحمض الأميني فينيل ألانين، الذي يشبه التربتوفان من حيث بنيته الكيميائية، يرتبط بالحمض النووي الريبي الناقل المتخصص في ترجمة كودونات التربتوفان. ونتيجةً لذلك، يحل الفينيل ألانين محل التربتوفان كلما قرأ الحمض النووي الناقل كودون التربتوفان، وبذلك يضاف الفينيل ألانين إلى سلسلة البروتين أثناء تخليقها؛ أي يتم تعديل «المعنى» المألوف للكودون، من كودون يراد به التربتوفان إلى كودون يراد به الفينيل ألانين (شكل 1). وقد توفر لدى الباحثين دليل على أن هذا التعديل المذهل لمعنى الكودون يحدث في أنواع عديدة من الخلايا السرطانية.

يعد إحلال الفينيل ألانين محل التربتوفان في البروتين المتكوِّن سلاحًا ذا حدّين للخلايا السرطانية. فمن ناحية، يتيح هذا الإحلال للخلايا أن تتغلب على مشاكل تخليق البروتين الناجمة عن نقص التربتوفان، ويمَكِّنها من الاستمرار في تخليق سلاسل البروتين كاملةً، رغم غياب أحد الأحماض الأمينية الأساسية. وحتى إذا كانت البروتينات المتكونة في هذه العملية تختلف عن البروتينات المتكونة في الحالات العادية، بسبب إحلال الفينيل ألانين محل التربتوفان، فإن التشابه الكيميائي بين الحمضين يجعل التغير في التركيب ثلاثي الأبعاد للبروتين الناتج، على ما يبدو، أقل حدة من التغير الذي يمكن أن يحدث لو أن حمضًا أمينيًا آخر، غير الفينيل ألانين، هو الذي حل محل التربتوفان. ومن ثم، فإن الخلية تستطيع بهذا الإحلال أن تنتج ما تحتاجه من بروتينات لتحافظ على بقائها.

الشكل 1: خلايا السرطان تكسر القواعد العادية لتخليق البروتينأ) يُقصد بالترجمة العادية للشفرة الجينيّة في الخلايا السليمة، أن تفضي ثلاثية محددة من النيكليوتيدات (تعرف باسم الكودون) في شريط الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA)، إلى إضافة حمض أميني بعينه – كتلك الأحماض المشار إليها في الرسم بالأحرف C، وH، وE، بحسب سجل شفرة الحرف الواحد للأحماض الأمينية – إلى البروتين الذي يجري تخليقه. على سبيل المثال، يتم التعرف على الكودون TTG بواسطة جزيء الحمض النووي الريبي الناقل (tRNA) الذي يحمل تسَلسُلًا مكملًا له (هو التسلسل ACC)، مما يجعل tRNA يضيف الحمض الأميني تربتوفان (الذي يشار إليه بالحرف W في شفرة الحرف الواحد) إلى سلسلة البروتين الجاري تخليقها.ب) تستطيع الخلايا السرطانية أن تواجه حالات نقص التربتوفان، التي يسببها نوع من الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا التائية المنشَّطة. يحدث ذلك عندما يحفز البروتين المعروف باسم إنترفيرون جاما (IFN-γ) إنتاج الإنزيم المسمى «آي دي أو1» IDO1، الذي يستنزف مخزون الخلية من التربتوفان. اكتشف باتاسكار وزملاؤه1، أن الخلايا السرطانية تستطيع التغلب على هذه المشكلة بالاستعاضة عن التربتوفان بحمض أميني آخر كلما قرأ جزيء tRNA الكودون الخاص بالتربتوفان. يتم ذلك بجعل جزيء tRNA الذي يتعرف على كودون التربتوفان، يرتبط بالحمض الأميني فينيل ألانين (الذي يشار إليه بالحرف F في شفرة الحرف الواحد)، ومن ثم يحل الفينيل ألانين محل التربتوفان في البروتين. يؤدي ذلك إلى تغيير تتابع الأحماض الأمينية في سلسلة البروتين، وهو ما قد يؤثر على بنية البروتين ووظيفته.

الشكل 1: خلايا السرطان تكسر القواعد العادية لتخليق البروتينأ) يُقصد بالترجمة العادية للشفرة الجينيّة في الخلايا السليمة، أن تفضي ثلاثية محددة من النيكليوتيدات (تعرف باسم الكودون) في شريط الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA)، إلى إضافة حمض أميني بعينه – كتلك الأحماض المشار إليها في الرسم بالأحرف C، وH، وE، بحسب سجل شفرة الحرف الواحد للأحماض الأمينية – إلى البروتين الذي يجري تخليقه. على سبيل المثال، يتم التعرف على الكودون TTG بواسطة جزيء الحمض النووي الريبي الناقل (tRNA) الذي يحمل تسَلسُلًا مكملًا له (هو التسلسل ACC)، مما يجعل tRNA يضيف الحمض الأميني تربتوفان (الذي يشار إليه بالحرف W في شفرة الحرف الواحد) إلى سلسلة البروتين الجاري تخليقها.ب) تستطيع الخلايا السرطانية أن تواجه حالات نقص التربتوفان، التي يسببها نوع من الخلايا المناعية المعروفة باسم الخلايا التائية المنشَّطة. يحدث ذلك عندما يحفز البروتين المعروف باسم إنترفيرون جاما (IFN-γ) إنتاج الإنزيم المسمى «آي دي أو1» IDO1، الذي يستنزف مخزون الخلية من التربتوفان. اكتشف باتاسكار وزملاؤه1، أن الخلايا السرطانية تستطيع التغلب على هذه المشكلة بالاستعاضة عن التربتوفان بحمض أميني آخر كلما قرأ جزيء tRNA الكودون الخاص بالتربتوفان. يتم ذلك بجعل جزيء tRNA الذي يتعرف على كودون التربتوفان، يرتبط بالحمض الأميني فينيل ألانين (الذي يشار إليه بالحرف F في شفرة الحرف الواحد)، ومن ثم يحل الفينيل ألانين محل التربتوفان في البروتين. يؤدي ذلك إلى تغيير تتابع الأحماض الأمينية في سلسلة البروتين، وهو ما قد يؤثر على بنية البروتين ووظيفته.

كبر الصورة

ومن ناحية أخرى، تُعد هذه النُّسخ المحوَّرة من البروتينات نُسخًا غريبة لم يسبق للجسم أن تعرَّض لها من قبل، ومن ثم يُتوقع أن تتعامل دفاعات الجهاز المناعي مع هذه النسخ على أنها بروتينات دخيلة على الجسم. يشير باتاسكار وزملاؤه إلى أن الأجزاء البروتينية المحتوية على تلك «المتبادلات» (كما يسميها الباحثون)، التي يحل فيها الفينيل ألانين محل التربتوفان، تمثل مستضدات تُعرَض بالفعل على أسطح الخلايا، لتَكون متاحة أمام الخلايا المناعية، مما يرفع احتمال إطلاق استجابة مناعية ضدها. لذلك فإن نفس المتبادلات، التي تساعد الخلايا السرطانية في التغلب على مشكلة ضعف القدرة على تخليق البروتين، هي أيضًا التي تعمل كعلامة مميزة، تنبِّه إلى ما تمثله تلك الخلايا من خطر، مما يسهل على الجهاز المناعي رصدها والتخلص منها. تلفت هذه الاكتشافات النظر إلى علاقة، لم تكن معروفة من قبل، بين توافر الأحماض الأمينية والاستجابة المناعية، وهي علاقة يجب على الباحثين دراستها، لما لها من استخدامات محتملة في العلاج المناعي للسرطان، وربما أيضًا بهدف وضع نظم غذائية لمقاومة السرطان.

رغم التشابه التركيبيّ بين الفينيل ألانين والتربتوفان، فالمتوقع أن تؤدي مثل هذه المتبادلات إلى تغيير تركيب العديد من البروتينات، على النحو الذي يمكن أن يعطل أداءها لوظيفتها، ويشوِّه عمليات الأيض الخاصة بها. وهناك أمثلة معروفة لحالات تؤدي فيها مثل تلك المتبادلات إلى نقص النشاط الإنزيمي3. ومن الممكن نظريًا أيضًا أن يكون لتلك المتبادلات القدرة على جعل بروتينات معينة تؤدي وظيفتها بطرق جديدة، من خلال تغيير مناطق تَعَرُّف الإنزيم على المادة التي يستهدفها مثلًا، أو من خلال إتاحة ارتباط الإنزيمات ببروتينات تختلف عن البروتينات التي تستهدفها في الظروف العادية. سيكون من المهم استكشاف كيفية تعديل خصائص البروتينات المنفردة بواسطة هذه المتبادلات، وكيف يمكن لذلك أن يؤثر على الخلايا السرطانية.

لم يرصد العلماء ظاهرة الإحلال هذه في الخلايا غير السرطانية، كما لم يُعثَر عليها أيضًا في بعض أنواع الخلايا السرطانية. ويرجح باتاسكار وزملاؤه أن اختلاف الخلايا المناعية الموجودة في البيئة الدقيقة المحيطة بوَرَم معين، عن الخلايا المناعية في الوسط المحيط بورم آخر، هو المسؤول عن هذا الاختلاف بين أنواع الخلايا السرطانية. غير أن افتقار دراسة باتاسكار وزملائه إلى تحديد العوامل الأساسية التي تقف وراء تكوِّن المتبادِلات، يعد أحد جوانب القصور في هذه الدراسة. ومن ثم فإن معرفة الظروف النوعية المطلوبة لتكوُّن المتبادِلات، وماهية المكونات الجزيئية المشاركة في تلك العملية، يجب أن تكون من بين الأهداف الرئيسة للدراسات القادمة.

حقق باتاسكار وزملاؤه، باكتشافهم هذا، إضافةً إلى الإدراك المتنامي لما تنطوي عليه آلية ترجمة الشفرة الجينيّة من ديناميكية وتنوع4. فالشفرة الجينيّة (التي تقوم مقام «كتاب القواعد» الذي يحدد العلاقات بين الكودونات والأحماض الأمينية) ليست شفرة عامة؛ إذ يوجد لها الكثير من المتحورات المعروفة، بما فيها تلك المتحورات التي تستخدمها عضيات الميتوكوندريا الموجودة في خلايانا. وما زال اكتشاف المزيد من المتحورات الجديدة متواصلًا5-7. ويُعتقَد أن تغيُّر ما يشير إليه الكودون في الشفرة الجينيّة هو عملية تطورية بطيئة، حدثت إما بسبب فقد كودون معين من الجينوم الكامل، أو بسبب ترجمة هذا الكودون بشكل غامض إلى أي من الحمضين الأمينيين المحتمَلين، على امتداد فترة زمنية طويلة. ويُعتقَد، بشكل عام، أن التغيير، بمجرد حدوثه، لا يلبث أن يترسخ بإحكام في تركيب الجينوم، ليتخلَّق معظم البروتينات في الخلية طبقًا للشفرة الجينيّة في تلك الخلية، مع وجود عدد قليل من الاستثناءات في مناطق بعينها من التسَلسُلات المُشَفِّرة للبروتين (مثلما يحدث عند ترجمة الشفرة إلى أحماض أمينية مختلفة عن الأحماض الأمينية القياسية المقصودة، أو ما يحدث نتيجةَ خللٍ يُعرف بزحزحة الإطار الريبوسومي، وهو الخلل الذي يفضي إلى خطأ الريبوسوم في قراءة الشفرة)8.

غير أن هناك حالات أخرى من الاستخدام «الخاطئ» للأحماض الأمينية في بناء البروتينات – وإن لم يكن بالخطأ المؤثر – رُصدَتْ في كثير من الكائنات الدقيقة. يُعتقد أن هذا الانحراف عن الترجمة الصحيحة يسمح للميكروبات بتنويع مخزونها من البروتينات، ومن ثم يُمَكِّنها من التكيف مع الظروف غير المواتية، ويحدث هذا الانحراف تحديدًا أثناء إصابة الميكروبات لأحد عوائلها. على سبيل المثال، تُجري أنواع من البكتريا المسبِّبة للأمراض، والمعروفة باسم «ستربتوميسس» Streptomyces، تبديلًا غير تام لحمض أميني مقصود، كي تعزز من قدرتها على غزو النبات9. وحتى العوائل أيضًا يمكن أن تتبع نفس الآلية، فخلايا الثدييات تستجيب للهجوم الفيروسي برفع معدلات الاستخدام العشوائي لأحد الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت في تخليق بروتيناتها10. يتميز مثل هذا الحمض الأميني بأنه أكثر ميلًا للتفاعل مع أنواع الأكسجين التفاعليّة، وأقدر على تحييدها. ويعتقد أن هذه العملية تحمي البروتينات من الضرر الذي تُحدثه أنواع الأكسجين التفاعلية، التي تتولَّد إثر الإصابة. غير أن المثال الذي اكتشفه باتاسكار وزملاؤه يظل مثالًا مدهشًا، لأنه يمثل استجابة أكثر كفاءة وتخصصًا، للتحديات التي تواجه الخلية.

هل هناك أمثلة أخرى لتغيراتٍ شرطيّة في «كتاب القواعد»، المتمثِّل في الشفرة الجينيّة، لم تُكتشَف بعد؟ ربما نعرف الإجابة على هذا السؤال قريبًا. ولكن يمكن التجول في مجموعات البيانات المتاحة للباحثين، والتي تعرض نتائج أمكن الحصول عليها من خلال المنهجية المسمَّاة «قياس طيف الكتلة»، لتحديد ما إذا كانت هذه المعلومات الخاصة بتركيب البروتين، تدل على أن ارتفاع معدلات إحلال حمض أميني محل آخر يمكن أن يكون مرتبطًا بمرض معين أم لا. وفي ظل وفرة أعداد مجموعات البيانات المتاحة بالفعل حاليًا، قد يكون مما يدعو إلى الاستغراب أن العلماء لم يكتشفوا المتبادلات في وقت مبكر. وقد يكون ذلك راجعًا، في جانبٍ منه، إلى ما أشار إليه الفيزيائي ريتشارد فاينمان، بقوله إن الخيال البشري محدود، قياسًا إلى خيال الطبيعة. بيد أنه متى اكتُشف مثال واحد، لا يعود البحث عن أمثلة أخرى بحاجة إلى كثير من الخيال.

 

References

  1. Pataskar, A. et al. Nature 603, 721–727 (2022). | article
  2. Bartok, O. et al. Nature 590, 332–337 (2021). | article
  3. Davis, T. L. et al. PLoS Biol. 8, e1000439 (2010). | article
  4. Baranov, P. V., Atkins, J. F. & Yordanova, M. M. Nature Rev. Genet. 16, 517–529 (2015). | article
  5. Heaphy, S. M., Mariotti, M., Gladyshev, V. N., Atkins, J. F. & Baranov, P. V. Mol. Biol. Evol. 33, 2885–2889 (2016). | article
  6. Krassowski, T. et al. Nature Commun. 9, 1887 (2018). | article
  7. Shulgina, Y. & Eddy, S. R. eLife 10, e71402 (2021). | article
  8. Gesteland, R. F., Weiss, R. B. & Atkins, J. F. Science 257, 1640–1641 (1992). | article
  9. Vargas-Rodriguez, O. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2110797118 (2021). | article
  10. Netzer, N. et al. Nature 462, 522–526 (2009). | article

بافل في. بارانوف، وجون إف. آتكنز: باحثان في قسم الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية، بكلية كورك الجامعية، كورك T12XF62، أيرلندا.

البريد الإلكتروني:

p.baranov@ucc.ie

j.atkins@ucc.ie