زوج من أنواع الخلايا يقي من مرض ألزهايمر

يُنظر أحيانًا إلى عملية التأشير المناعي المرتبطة بالالتهاب على أنها تأثير ينبغي تجنب حدوثه. غير أن هذا التأشير يمكن أن يلعب دورًا وقائيًا أيضًا، فيقلل من حجم التلف في الجسم، ويقتل الكائنات الدقيقة المسببة للإمراض. وفي الدماغ، تعمل أنواع متعددة من الخلايا معًا للحفاظ على صحة الدماغ، وتلعب دورًا وسيطًا في الاستجابات الالتهابية، وتعزيز وظيفة الخلايا الرئيسية المُرسلة للإشارات، وهي الخلايا العصبية. وفي هذا البحث المنشور، يكشف الباحث كاميرون ماكالباين وفريقه البحثي¹ عن محور تأشير بين نوعين من هذه الخلايا الدماغية: الخلايا النجمية، والخلايا الدبقية الصغيرة. ويبيِّن الباحثون أن هذا التأشير - الذي يسهم فيه البروتين interleukin-3 - يحد من استفحال مرض أُلزهايمر، ويقلل الخلل الوظيفي في الدماغ في نموذج حيواني مصاب بهذا المرض.

مرض أُلزهايمر (AD) هو اضطراب تنكسي عصبي شائع ومدمر، يؤدي إلى تلف في خلايا الدماغ وفي التشابكات بين الخلايا العصبية، وهو ما يتسبب في تدهور إدراكي متفاقم. وإحدى العلامات البارزة التي تشير إلى الإصابة بمرض ألزهايمر هي وجود تجمعات من البروتينات المختلفة ذات الصلة بالمرض في الدماغ؛ وهي لويحات تتألف من البروتين amyloid-b (Ab)، وتشابكات عصبية ليفية تتكون من البروتين tau².

وفي الظروف العادية، تساعد الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في المحافظة على صحة الخلايا العصبية ووظائفها عن طريق إزالة المخلفات منها، وتجديد جزيئات النواقل العصبية، وتعزيز التواصل عبر التشابكات العصبية³. أما في دماغ الشخص المصاب بألزهايمر، فإن الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة تنشط، وتُنتج جزيئات التهابية، وتتجمع حول اللويحات البروتينية. ويمكن أن تلعب تجمعات الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا وقائيًا، وذلك بمنع البروتين amyloid-b الطليق (القابل للذوبان) من الانتشار في أرجاء الدماغ⁴. غير أن الإشارات التي تنسق وظائف الخلايا الدبقية الصغيرة ليست مفهومة على نحو كامل بعد. ويبين ماكالباين وفريقه البحثي في بحثهم أن السيتوكين interleukin-3  الذي تنتجه الخلايا النجمية هو أحد هذه الإشارات، وأنه يلعب دورًا محوريًا في أحد الأشكال النموذجية لمرض أُلزهايمر.

والسيتوكينات هي بروتينات قابلة للذوبان، ترسل الإشارات العصبية وتُشكِّل إحدى الآليات الأساسية للتواصل المناعي. وتلعب السيتوكينات دورًا مهمًا في حلقات التأشير المعقدة التي يمكنها إحداث الالتهابات، أو زيادة حدتها، أو تقليلها، وفي حشد الخلايا المناعية إلى المناطق التي تحتاج إليها، والمساعدة في التخلص من العوامل المُمْرضة والمخلفات الخلوية. ولطالما كان تأثير السيتوكينات على الدماغ مثيرًا لاهتمام العلماء المختصين بدراسة الأمراض العصبية، التي يُلاحظ فيها حدوث التهاب جنبًا إلى جنب مع خلل في الوظائف العصبية.

لم تُدرس الأدوار التي يلعبها interleukin-3 في الدماغ على نحو جيد تمامًا. لكن من المعروف أنه ينظم الالتهاب بطرق متعددة، مثل حفز تكاثر الخلايا المناعية، بما فيها الخلايا التي تسري في مجرى الدم⁵. كما أن بعض الدراسات التي أُجريتْ على بلازما المرضى ربطتْ بينه وبين احتمالات الإصابة بمرض أُلزهايمر^7،6.

فحص ماكالباين وفريقه البحثي نموذجًا حيوانيًا للإصابة بمرض ألزهايمر، تحمل فيه فئران خمس طفرات يُعتقَد أنها ذات علاقة بالمرض في البشر. وتتكون لدى هذه الفئران المصابة بأُلزهايمر لويحات البروتين amyloid-b، وتعاني من تدهور متزايد في الذاكرة قصيرة الأمد مع تقدم العمر⁸. وعندما تعاني هذه الفئران أيضًا نقصًا في البروتين interleukin-3، يزداد لديها تراكم لويحات amyloid-b، وترتفع مستويات amyloid-b  القابل للذوبان، وتعاني من إعاقات أكبر في الذاكرة قصيرة الأمد والذاكرة المكانية.

ولتحديد المصادر الخلوية للبروتين interleukin-3 في الدماغ، أجرى ماكالباين وفريقه البحثي تجاربهم على فئران جرى فيها وَسْم الخلايا التي تُنتج interleukin-3 بصبغة تتسم بتألق فلوري؛ وأدت هذه الطريقة إلى اكتشاف مجموعة من الخلايا النجمية بوصفها مصدرًا رئيسيًا للبروتين interleukin-3. وأظهرت الفئران المصابة بمرض أُلزهايمر والتي جرى انتقاء البروتين interleukin-3 فيها لإزالته من الخلايا النجمية، زيادة في تراكم لويحات amyloid-b، وعانت من ضرر أشد في الذاكرة قصيرة الأمد مقارنة بالفئران المصابة بألزهايمر التي لم يُزال البروتين  interleukin-3 لديها. وقد رصد الباحثون تأثيرًا مماثلًا في الفئران المصابة بمرض ألزهايمر، والتي تفتقر تمامًا إلى البروتين interleukin-3، وهو ما يشير إلى أن الخلايا النجمية هي المخزن الخلوي الرئيسي لهذا البروتين في تلك الفئران (الشكل 1). ومن الجدير بالملاحظة هنا أن تجمُّع الخلايا الدبقية الصغيرة بالقرب من لويحات amyloid-b قد تناقص في الفئران المصابة بألزهايمر التي تفتقر للبروتين interleukin-3 الذي تنتجه الخلايا النجمية.

بعد ذلك، حدد الباحثون المواضع التي يستهدفها البروتين interleukin-3  في الدماغ، ووجدوا أن الخلايا الدبقية الصغيرة تعبر عن مستقبِل interleukin-3، الذي يسمى «IL-3Ra»، وأن مستويات هذا المستقبِل ترتفع بشدة مع تقدم العمر، وتزداد أيضًا في نماذج الفئران المصابة بمرض أُلزهايمر، مقارنة بالفئران البرية السليمة الأصغر سنًا. كما وجدوا أن إزالة المستقبل IL-3Ra  من الخلايا الدبقية الصغيرة تحديدًا في الفئران المصابة بألزهايمر، تكون تأثيراتها على الذاكرة وعلى مقدار لويحات amyloid-b مشابهة للتأثيرات التي تُلاحظ في الفئران المصابة بألزهايمر التي تفتقر خلاياها النجمية للبروتين interleukin-3.

والمدهش أن ماكالباين وفريقه البحثي اكتشفوا أن حَقْن interleukin-3 في أدمغة الفئران المصابة بمرض ألزهايمر يمكن أن يقلل من تراكم البروتين amyloid-b، ويحفز تجمع الخلايا الدبقية الصغيرة حول لويحات amyloid-b (الشكل 1). وأدى إمداد أدمغة الفئران المصابة بمرض ألزهايمر بالبروتين interleukin-3 باستمرار على مدار أربعة أسابيع إلى نقص ملموس في حجم وكمية لويحات amyloid-b ومستويات amyloid-b القابل للذوبان، إضافة إلى تحسن في الذاكرة قصيرة الأمد، مقارنة بالنتائج التي لوحظت في الفئران المصابة بمرض أُلزهايمر عند حقنها بمادة غير فعالة. ويُعد هذا اكتشافًا مهمًا، وقد تكون له آثار علاجية.

وقد ازداد اهتمام الباحثين بشدة بالدور الذي تلعبه الخلايا الدبقية الصغيرة في حالات الإصابة بمرض ألزهايمر منذ اكتشاف العلاقة بين أحد أنواع الجين الذي يشفر البروتين المستقبِل المعروف باسم TREM2 - والذي تعبر عنه الخلايا الدبقية الصغيرة - وبين احتمالات الإصابة بمرض ألزهايمر⁹. وأوضح ماكالباين وفريقه البحثي أن الجين Il3ra  يُثرى التعبير عنه في مجموعة فرعية جرى توصيفها سابقًا "من الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بالمرض"، والتي تنشط عن طريق المستقبل TREM2¹⁰. وإضافة إلى ذلك، وجد الباحثون أن إزالة الجين Trem2 تمنع زيادة إنتاج الخلايا الدبقية للمستقبِل  IL-3Ra في نموذج الفئران المصابة بمرض ألزهايمر الذي درسوه، وهو ما يثير تساؤلات عما إذا كانت طفرات البروتين TREM2 المرتبطة بخطر الإصابة بمرض ألزهايمر في البشر يمكن أن تمنع هذه الاستجابة الوقائية المعتمدة على البروتين IL-3.

وفي الواقع، عثر الباحثون أيضًا على دليل يبين أن هذا المسار يعمل أيضًا في الدماغ البشري. ففي أنسجة الدماغ المأخوذة من أفراد لقوا حتفهم من جراء مرض ألزهايمر، لاحظ الباحثون أن مستويات تعبير الخلايا النجمية عن البروتين IL-3، وتعبير الخلايا الدبقية الصغيرة عن المستقبل IL-Ra، أعلى من المستويات التي رُصدت في أدمغة أفراد غير مصابين بمرض ألزهايمر من نفس الفئة العمرية للمتوفين. إضافة إلى ذلك، كان تعبير الخلايا الدبقية الصغيرة عن المستقبِل IL-3Ra مرتبطًا بطول فترة تشخيص هؤلاء الأفراد كمصابين بمرض ألزهايمر، ومرتبطًا كذلك بتراكم لويحات amyloid-b.

فكيف يحفز البروتين IL-3 الوظائف الوقائية للخلايا الدبقية الصغيرة؟ وجد الباحثون أنه في الفئران المصابة بمرض ألزهايمر والتي تفتقر إلى IL-3، لا تتجمع الخلايا الدبقية الصغيرة حول اللويحات، كما يزداد ترسيب اللويحات، مقارنة بما يحدث في الفئران الأخرى المصابة بمرض ألزهايمر. وفي تجارب على مزارع خلوية للخلايا الدبقية الصغيرة في البشر، تبين أن معالجة هذه الخلايا بالبروتين IL-3 تحفز هجرتها باتجاه تجمعات البروتين المرتبطة بمرض ألزهايمر.

ومن المهم أن نضع في الحسبان أن البروتين IL-3 يمكن أن يوفر الحماية بأكثر من آلية. فعلى سبيل المثال، وُجد أن IL-3 يوجد بوفرة في الخلايا النجمية عند الحاجز الدماغي الدموي، الذي يتحكم في مرور البروتينات والخلايا من الجهاز الدوري إلى الدماغ. وربما تكون بعض الأدوات الوراثية التي استخدمها الباحثون للتلاعب في التعبير عن المستقبِل IL-Ra قد استهدفت تجمعات الخلايا المناعية التي تعرف باسم الخلايا البلعمية، والتي توجد عند حدود الدماغ. ويمكن لمثل هذه الخلايا أن تتأثر بالبروتين IL-3 بحيث تُغير عملية دخول الجزيئات أو الخلايا إلى الدماغ. ورغم أن ماكالباين وفريقه البحثي فحصوا بعض مظاهر سلامة الحاجز الدماغي الدموي ووجدوا أنه سليم، إلا أنهم لم يقيسوا بعض المتغيرات الأخرى التي يمكن أن تكون قد تأثرت، مثل النقل النشط للجزيئات التي يحملها الدم إلى الدماغ¹¹.

وإضافة إلى ذلك، يحتمل أن تكون أنواع أخرى من خلايا الدماغ قادرة على التعبير عن مستقبِل البروتين IL-3 في بعض الظروف، والاستجابة للبروتين. ومن ثم، ستكون الخطوة المهمة التالية للأبحاث هي دراسة أثر تأشير IL-3 على الإسهامات الخلوية الأخرى.

ومع ذلك، تُعد هذه الاكتشافات تقدمًا مثيرًا للاهتمام نحو فهم الدور الذي تلعبه الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة في الإصابة بمرض ألزهايمر، وهو مرض يشتهر بصعوبة علاجه، وبعدم وجود أي علاجات شافية أو محسنة لحالة المصابين به في الوقت الراهن. ورغم أنه يجب التعامل بحذر مع عملية نقل هذه الاكتشافات إلى العيادات الإكلينيكية - لا سيما بالنظر إلى الدور الذي يلعبه البروتين IL-3 ومستقبله IL-3Ra في بعض أمراض المناعة الذاتية¹² - فإن دراسة ماكالباين وفريقه البحثي تطرح فكرة مثيرة للاهتمام هي أن البروتين IL-3 أو الجزيئات المرتبطة به يمكن أن يكون لها قدرات علاجية لمرض ألزهايمر. فهل يمكن أن تكون هذه خطوة نحو تطوير علاجات مصممة خصيصًا للأفراد المصابين بمرض ألزهايمر، والذين يحملون نسخة مختلفة من البروتين TREM2 ترتبط بخطر الإصابة بالمرض؟ ولتحقيق ما تبشر به اكتشافات ماكالباين وفريقه البحثي، سيكون من الضروري إجراء المزيد من الدراسات لتحديد الأدوار التي يلعبها البروتين IL-3 في الصحة والمرض.