أنباء وآراء

السيمفونيّة الجينية لتطوُّر الدماغ البشريّ

قشرة الفص الجبهيّ في الدماغ البشريّ أكبر من قشرة الفص الجبهيّ لدى أنواع الكائنات الحيّة الأخرى. وتكشف مقارنة بين أدمغة الفئران وقردة المكاك والبشر بعضًا من العوامل الجينيّة والجزيئيّة الكامنة وراء هذه الاختلافات.

جينيل إل والاس، وأليكس إيه بولِن

  • Published online:

تولد سيمفونيّة بديعة من التنسيق الدقيق بين عديدٍ من الآلات الموسيقيّة في الأوركسترا الغنائية. وبالمثل، فإنَّ ما يتحكَّم في التعبير الجينيّ هو البروتينات، وجزيئات أخرى تُسَمَّى بالعناصر المنظِّمة للجينات البعيدة، تعمل على نحو شبيه بالموصِّلات، لتتحكَّم في التعبير عن جينات مُتعدِّدة في مواقع بعيدة. كما تُضفي قطاعات ممتدة من الحمض النوويّ (DNA)، تُسَمَّى العناصر المنظِّمة لنسخ الجينات المجاور (أو اختصارًا: CREs) مزيدًا من التحكُّم في الجينات، إذ تلعب دور العازفين من ناحية تحكُّمها في التعبير عن الجينات المفردة القريبة منها على الكروموسوم. وقد رأى بعض الباحثين أن التغيُّرات في العناصر المنظِّمة لنسخ الجينات المجاور تكمن وراء التغيُّرات الوراثيّة في أنواع عديدة من الكائنات الحيّة، إذ إن لهذه العناصر تأثيرات خاصة في سمات الكائن الحيّ. وعلى العكس، فإن التغيُّرات في العناصر المنظّمة للجينات البعيدة تنسِّق نشاط مجموعات كبيرة من الجينات بهدف التأثير في عديد من خصائص الكائن الحي1. وفي بحث نُشر مؤخرًا بدورية Nature، يستكشف الباحث ميكيهيتو شيباتا وفريقه البحثي3،2التفاعلات بين التغيُّرات في العناصر المنظمة لنسخ الجينات المجاور والعناصر المنظمة للجينات البعيدة، ودور هذه التفاعلات في التأثير في سمة مُميَّزة لتطوّر الإنسان، وهي الحجم الكبير لمنطقة من الدماغ تُسمَّى قشرة الفصّ الجبهيّ (تُسمى اختصارًا: PFC)، والترابط الكبير الذي تتسم به أجزاء هذه المنطقة.

تعرَّضت القشرة الدماغية لتمدد كبير في الحجم خلال مراحل تطوُّر الرئيسيات، وكانت المناطق القشريّة مثل قشرة الفصّ الجبهيّ الأكثر تمددًا، خاصَّة لدى البشر5. ويُعْتَقَدُ أن هذه المناطق القشريّة تضطلع بوظائف دماغيّة معقَّدة. وفي البشر، بفضل روابط مشبكية، تكون الخلايا العصبيّة في قشرة الفص الجبهيّ أكثر ترابطًا مع الخلايا العصبية الأخرى منها في غيرها من المناطق القشريّة6. إلا أن العلماء وجدوا صعوبة في إيجاد العلاقة بين هذه الخصائص وبعض التغيرات التي تطرأ في تنظيم عمل الجينات والتعبير عنها.

وبافتراض أن الآليات التي تتسبب في ظهور الاختلافات بين قشرة الفصّ الجبهيّ والمناطق القشرية الأخرى في أثناء مراحل النموّ7 ربما تكون السبب أيضًا في اختلاف قشرة الفص الجبهيّ بين الأنواع المختلفة من الكائنات الحيّة، درس شيباتا وفريقه البحثي2 الجينات التي جرى التعبير عنها في قشرة الفص الجبهيّ للإنسان بنِسب أكبر من المناطق القشريّة الأخرى. ويبدو أن حمض الريتينويك يُنظِّم التعبير عن عديد من هذه الجينات. وحمض الريتينويك هو جزيء ينتج من أيض فيتامين أ. ويعمل هذا الحمض كجزيء تأشير، ويضطلع بأدوار عديدة في عملية النموّ، وهو ما أدَّى إلى افتراض أنه ربما يكون عنصرًا رئيسيًا من العناصر المنظّمة للجينات البعيدة التي تلعب دورًا في  خصائص قشرة الفصّ الجبهيّ.

وفي الواقع، في أدمغة البشر وقردة المكاك، والفئران، اكتشف الباحثون مستويات من حمض الريتينويك في قشرة الفص الجبهيّ أعلى بكثير منها في المناطق القشريّة الأخرى. إذ كانت النسبة الأعلى لدى البشر (انظر الشكل 1أ). وتشير هذه الملاحظات إلى أنه من المحتمل أن حمض الريتينويك يلعب دور موصل، يسهم في تشكيل التعبير عن الجينات التي ترتفع مستويات التعبير عنها في قشرة الفصّ الجبهيّ.

شكل 1 | الاختلافات في قشرة الدماغ بين الفئران وقردة المكاك والبشر. أ. قارن الباحث ميكيهيتو شيباتا وفريقه البحثي2 الدماغ لدى الفئران وقردة المكاك والبشر (الصور دون مقياس للرسم). ووجد الباحثون أن مستويات جزيء حمض الريتينويك تتدرَّج من مقدِّمة قشرة الدماغ إلى مؤخرتها في الأنواع الثلاثة في أثناء النموّ، وقد بلغت أعلى مستوياتها لدى البشر وأقل مستوياتها في الفئران. وكانت قشرة الفصّ الجبهيّ في البشر (PFC) كبيرة مقارنة بقشرة الفص الجبهيّ لقردة المكاك والفئران، واتسمت بعدد من الروابط العصبية المشتركة مع جزء آخر من الدماغ، هو المهاد، يفوق العدد نفسه في قشرة الفص الجبهيّ في الفئران (لا تظهر الروابط العصبية في الصورة). ب. واكتشف شيباتا وفريقه البحثي3 سلسلة من الحمض النوويّ تنظِّم التعبير الجينيّ، وتسمَّى بالسلسلة المعززة، تنشط خلال نمو وتطور قشرة الفصّ الجبهيّ. وتحتوي هذه السلسلة على مواقع يمكن لمستقبلات حمض الريتينويك أو بروتينات SOX5 الارتباط بها، لتعزيز أو تثبيط التعبير الجينيّ، على الترتيب (في الصورة نموذج من كل منهما). ولدى البشر، حُذفت بعض مواقع تثبيط التعبير الجيني، ما أدى إلى زيادة التعبير عن الجين CBLN2. وتتضمن الخلايا العصبيّة في قشرة الفص الجبهيّ لدى الفئران بنى مسماة بالأشواك الشجيريّة، تكوِّن روابط مشبكيّة، بكثافة أقلّ من الخلايا العصبية نفسها عند البشر.

شكل 1 | الاختلافات في قشرة الدماغ بين الفئران وقردة المكاك والبشر. أ. قارن الباحث ميكيهيتو شيباتا وفريقه البحثي2 الدماغ لدى الفئران وقردة المكاك والبشر (الصور دون مقياس للرسم). ووجد الباحثون أن مستويات جزيء حمض الريتينويك تتدرَّج من مقدِّمة قشرة الدماغ إلى مؤخرتها في الأنواع الثلاثة في أثناء النموّ، وقد بلغت أعلى مستوياتها لدى البشر وأقل مستوياتها في الفئران. وكانت قشرة الفصّ الجبهيّ في البشر (PFC) كبيرة مقارنة بقشرة الفص الجبهيّ لقردة المكاك والفئران، واتسمت بعدد من الروابط العصبية المشتركة مع جزء آخر من الدماغ، هو المهاد، يفوق العدد نفسه في قشرة الفص الجبهيّ في الفئران (لا تظهر الروابط العصبية في الصورة). ب. واكتشف شيباتا وفريقه البحثي3 سلسلة من الحمض النوويّ تنظِّم التعبير الجينيّ، وتسمَّى بالسلسلة المعززة، تنشط خلال نمو وتطور قشرة الفصّ الجبهيّ. وتحتوي هذه السلسلة على مواقع يمكن لمستقبلات حمض الريتينويك أو بروتينات SOX5 الارتباط بها، لتعزيز أو تثبيط التعبير الجينيّ، على الترتيب (في الصورة نموذج من كل منهما). ولدى البشر، حُذفت بعض مواقع تثبيط التعبير الجيني، ما أدى إلى زيادة التعبير عن الجين CBLN2. وتتضمن الخلايا العصبيّة في قشرة الفص الجبهيّ لدى الفئران بنى مسماة بالأشواك الشجيريّة، تكوِّن روابط مشبكيّة، بكثافة أقلّ من الخلايا العصبية نفسها عند البشر. 

كبر الصورة

وبسبب وجود تدرج في مستويات حمض الريتينويك بين المناطق القشريّة لدى أنواع الكائنات الحيّة الثلاثة محلّ الدراسة (رغم انخفاض مستوياته الإجمالية لدى الفئران)، استخدم الباحثون فئران تجارب لدراسة دور تأشير حمض الريتينويك في نمو قشرة الفص الجبهيّ لدى البشر وتطوُّر خصائصها. وقد هجَّن الباحثون فئرانًا لا تحمل الجين الذي يُشفِّر البروتينين المُسْتَقْبِلين لحمض الريتينويك RXRG وRARB، لاختبار تأثير إضعاف هذا التأشير عبر هذا المسار. وبالمقارنة بالفئران غير المُعدَّلة وراثيًا، أظهرت الفئران المعدَّلة وراثيًا مستوياتٍ أقلّ من التعبير عن جينات عادةً ما يتم التعبير عنها بمستويات مرتفعة في قشرة الفصّ الجبهيّ. كما أظهرت عددًا أقل من الروابط المشبكية في هذه المنطقة من الدماغ، وانخفاضًا في الروابط العصبية المشتركة بين الجزء الإنسيّ من قشرة الفصّ الجبهيّ (ويُسمَّى اختصارًا: mPFC) وجزء آخر من الدماغ يسمَّى المهاد الإنسيّ.

وعلى العكس، في الفئران المُعدَّلة وراثيًا بحيث يُزال منها الإنزيم الذي يكسِّر عادةً حمض الريتينويك، أدت الزيادة الناتجة في مستوى تأشير حمض الريتينويك إلى نموّ مزيد من المناطق الناتئة الواصلة بين المهاد الإنسيّ والجزء الإنسيّ من قشرة الفص الجبهيّ. كما أدى ذلك إلى زيادة التعبير عن الجين Rorb، وهو جين تعبِّر عنه مجموعة من الخلايا في الطبقة الرابعة من القشرة، تستقبل المدخلات من المهاد، وتوجد في قشرة الفص الجبهيّ في البشر ورئيسيات أخرى، إلا أنها لا توجد في قشرة الفص الجبهيّ لدى الفئران9.

ولا يزال الغموض يحيط بالكيفية التي تسهم  بها الروابط المشتركة بين الجزء الإنسيّ من قشرة الفصّ الجبهيّ والمهاد الإنسيّ في وظائف الدماغ في البشر. بيد أنه من المحتمل أنها تسهم في تنسيق العمليات العصبية بالقشرة الدماغية، ما يساعد على الإدراك والمرونة في اتِّخاذ القرارات. وقد يُعد اكتشاف شيباتا وفريقه البحثي للآليات التي تتحكم في نمو وتطور مسار المهاد الإنسيّ والجزء الإنسيّ من قشرة الفص الجبهيّ بداية لدراسات مفصَّلة حول نمو هذه الروابط العصبية ووظيفتها لدى حيوانات التجارب من غير الرئيسيات.

وقد ركَّز شيباتا وفريقه البحثي في ورقة بحثية ثانية3 على الجين CBLN2، وهو موجود بكثرة في قشرة الفصّ الجبهيّ ويشفِّر البروتين المنظِّم للمشابك العصبية والمسمّى  cerebellin 2. وتبين أن أنواع الخلايا العصبيّة في قشرة الفصّ الجبهيّ التي تعبِّر عن الجين CBLN2 لدى البشر أكثر من مثيلاتها في قردة المكاك والفئران. وبناءً على ما لاحظه الباحثون من تزايُد التعبير عن الجين CBLN2 بفعل تأشير حمض الريتينويك، درسوا ما يُعْتَقَدُ أنها عناصر منظمة لنسخ الجينات المجاور بالقرب من هذا الجين، واكتشفوا سلسلة من الحمض النوويّ تعزز التعبير الجينيّ -تُسَمَّى السلسلة المعززة- وتنشط في المراحل المبكرة من نمو قشرة الفصّ الجبهيّ. وتتضمن هذه السلسلة عدة مواقع يمكن لمُسْتَقْبِلات حمض الريتينويك الارتباط بها، ما يؤدي إلى زيادة التعبير عن الجين CBLN2 استجابةً لحمض الريتينويك (شكل 1ب).

كما اكتشف الباحثون أن هذه السلسلة تتضمن كذلك عدة مواقع يمكن لبروتين يُسمَّى SOX5 الارتباط بها لتثبيط التعبير الجينيّ. وقد كشفت المقارنات بين هذه السلسلة لدى الأنواع المختلفة من الكائنات الحيّة أنه من المحتمل أن طفرتي حذف حدثتا قبل فترة تتراوح تقريبًا ما بين 7 ملايين إلى 12 مليون سنة وأزالتا بعضًا من مواقع ارتباط البروتين SOX5 في جينوم السلف المشترك بين الإنسان والشمبانزي. وفي الخلايا المستزرعة، لم يتمكَّن البروتين SOX5 من تثبيط السلاسل المعززة للتعبير عن الجين CBLN2 في البشر والشمبانزي، بينما تمكَّن البروتين من تثبيط هذه السلاسل لدى الغوريلا وقردة المكاك بدرجة متوسطة، بينما كان تثبيطها لدى الفئران هو الأعلى، حيث وُجدت مواقع ارتباط البروتين SOX5 في الفئران بصورة أكبر منها من الرئيسيات.

بعد ذلك، هجَّن الباحثون فئرانًا استبدلوا  فيها السلاسل المعززة للتعبير عن الجين Cbln2 بصورتها الموجودة في البشر، لمعرفة أي السمات الدماغية يرتبط تحديدًا بهذا التغيير الوحيد في العناصر المنظمة لنسخ الجينات المجاور. واللافت هنا أنه، بالمقارنة مع الفئران غير المُعَدَّلة وراثيًا، كانت الفئران التي تحمل الصورة البشرية من هذه السلاسل تملك عددًا أكبر من خلايا عصبية يُطلق عليها اسم الأشواك الشجيريّة (شكل 1ب)، تسهِم في تكوين المشابك العصبية. كما أظهرتْ  هذه الفئران مستويات أعلى من التعبير عن الجين Cbln2 في أثناء نمو قشرة الفصّ الجبهيّ، وعددًا أعلى من بنى المشابك العصبية في قشرة الفصّ الجبهيّ، خلال مرحلة النموّ وفي مرحلة البلوغ. وتشير هذه النتائج إلى أن سيمفونيّة تطوُّر قشرة الفصّ الجبهيّ في الإنسان تنطوي على زيادة متناسقة في التعبير عن مجموعة من الجينات، من خلال تأشير مستقبل حمض الريتينويك الذي ينظم جينات بعيدة، فضلًا عن طفرة في التعبير عن جين استجابة واحد على الأقل، وهو الجين CBLN2، من خلال فقدان مواقع ارتباط البروتين SOX5 على سلاسل معززة من العناصر المنظمة لنسخ الجينات المجاور.

لكن لم تجب الدراستان عن عديد من الأسئلة. أولًا، ما مصدر مستويات حمض الريتينويك المرتفعة نسبيًا في أدمغة الرئيسيات؟ حلل الباحثون التعبير عن عديد من الإنزيمات المُخلقة لحمض الريتينويك، لكن، نظرًا إلى أن هذه الإنزيمات يجري التعبير عنها في أنواع مختلفة من خلايا الدماغ العصبيّة وغير العصبيّة، وفي الطبقات السحائيّة المحيطة بالدماغ، فمن الصعب تحديد أنواع الخلايا المسؤولة عن ارتفاع حمض الريتينويك، وعن التغيُّرات التطوريّة.

ثانيًا، في أيّ مراحل تطوّر الرئيسيات حدثت هذه التغيرات في العناصر المنظمة لنسخ الجينات المجاور والعناصر المنظمة للجينات البعيدة؟ اكتشف شيباتا وفريقه البحثي زيادة تدريجية في تأشير حمض الريتينويك، من الفئران إلى قردة المكاك إلى الإنسان2، كما اكتشفوا منطقة لهذا التأشير لم يسبق اكتشافها، تقع في القشرة الصدغيّة السفليّة لدى البشر (وهي منطقة أخرى من القشرة تلعب دورًا مهمًا في الإدراك عالي المستوى)، إلا أنها لا توجد لدى الفئران أو قردة المكاك. لكن لم يجر بعد التحقق مما إذا كان هذا الاختلاف قاصرًا فعليًا على البشر، ولا يوجد في النوع الأقرب تطوريًا لهم، أي قردة الشمبانزي. وبالمثل، رغم أن التغيرات في العناصر المنظمة لنسج الجينات المجاور بالقرب من الجين CBLN2 مشتركة بين البشر والشمبانزي، لم تُدرس بعد تغيرات أخرى جزيئيّة وجينيّة ظهرت لدى البشر فقط، وصاحبت تطوُّر سمات مهمة مثل فهم اللغة وقواعدها.

ومن منظور أوسع، تعد هذه الدراسة مثالًا مثيرًا للاهتمام عن الآليات التي تحركها العناصر الجينية المنظمة للنسخ المجاور، والعناصر الجينية المنظمة للجينات البعيدة، والتي تعمل معًا لتغيير بعض الخصائص الرئيسيّة للدماغ. وبمزيد من الدراسات لتطور الدماغ في الرئيسيات، يمكن اكتشاف ما إذا كانت سيمفونيّة الآليات هذه مجرد استثناء، أم أنها القاعدة في تطورات أخرى لوظائف بنيوية وسلوكية يضطلع بها دماغ الإنسان.

       

References

  1. Carroll, S. B. Cell 134, 25–36 (2008). | article
  2. Shibata, M. et al. Nature 598, 483–488 (2021). | article
  3. Shibata, M. et al. Nature 598, 489–494 (2021). | article
  4. Buckner, R. L. & Krienen, F. M. Trends Cogn. Sci. 17, 648–665 (2013). | article
  5. Striedter, G. F. in Principles of Brain Evolution Ch. 9 (Sinauer, 2005). | article
  6. Elston, G. N. et al. Anat. Rec. 288A, 26–35 (2006). | article
  7. Cadwell, C. R., Bhaduri, A., Mostajo-Radji, M. A., Keefe, M. G. & Nowakowski, T. J. Neuron 103, 980–1004 (2019). | article
  8. Miller, J. A. et al. Nature 508, 199–206 (2014). | article
  9. Carlén, M. Science 358, 478–482 (2017). | article

جينيل إل والاس، وأليكس إيه بولن هما باحثان في مركز إيلي وإيديث برود للطب التجديدي وأبحاث الخلايا الجذعيّة، بجامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو، سان فرانسيسكو، كاليفورنيا 94143، الولايات المتحدة الأمريكية.

البريد الإلكتروني: jenelle.wallace@ucsf.edu; alex.pollen@ucsf.edu