أنباء وآراء

الخلايا القاتلة الطبيعية تقود الأورام إلى الخمول

تستطيع الخلايا القاتلة الطبيعيّة دفع تفشي الخلايا السرطانية إلى الدخول في حالة من الخمول. ومن شأن هذا الاكتشاف، إلى جانب العثور على مسار يعوق هذه الوظيفة المضادة للأورام، أن يحفزا تطوير علاجات جديدة. 

نويللا لوبيز، وإيريك فيفييه

  • Published online:

في كثير من الأحيان، تبوء الجهود الرامية إلى علاج الأورام التي انتشرت من موقعها الأصليّ في الجسم، لتنمو في أماكن أخرى، بالفشل. وتُعَد تلك الأورام النامية، التي تُسَمى النقائل، السبب الرئيس للوفيات المرتبطة بالسرطان. لذا، فمن الضروري للسيطرة والقضاء عليها إيجاد طريقة تُحَقِّق هذا الاحتياج الطبيّ. وجدير بالذكر أن الخلايا السرطانيّة قد تنتقل بالفعل من الورم الأصليّ لتنتشر في مواقع أخرى متعددة قبل بدء النقائل في النمو (وهي عمليّة تسمّى هجرة الخلايا السرطانية) . وهناك، قد تبقى هذه الخلايا خاملة لفترات طويلة من الوقت. ومن المعروف أن الرقابة المناعية التي تضطلع بها الخلايا المناعيّة تساعد في استمرار حالة الخمول هذه1 إلا أن الآليّات التي تُسهِم في تحوُّل النقائل من الخمول إلى النموّ ظلّت غير واضحة حتى وقت قريب. وفي بحث نُشِر مؤخرًا في دورية Nature، تفيد الباحثة آنا لويزا كورييا وزملاؤها2 باكتشاف دورٍ محوريّ للخلايا القاتلة الطبيعيّة (المعروفة اختصارًا باسم NK) في السيطرة على نموّ النقائل الكبديّة الناشئة عن سرطان الثدي.

تُعَد الخلايا القاتلة الطبيعيّة جزءًا من الجانب الغريزي بالنظام المناعيّ. وتستطيع قتل الخلايا الأخرى، وإنتاج جزيئات مرسلة للإشارات، وقابلة للذوبان في الماء، تُسَمَّى السايتوكينات، والكيموكينات. وهي جزيئات مسؤولة عن تنظيم الاستجابات المناعيّة3 وهذه القدرة لدى الخلايا القاتلة الطبيعيّة على اكتشاف مجموعة كبيرة من خلايا الأورام والقضاء عليها مباشرة، وعلى تكوين استجابات مناعيّة مضادة للأورام بإنتاج السيتوكينات أو الكيموكينات، أدت إلى تطوير استراتيجيّات إكلينيكية تسخِّر الوظائف المضادة للسرطان، التي تتسم بها هذه الخلايا3-5.

وقد أشارت عدة دراسات إلى أن الخلايا القاتلة الطبيعيّة متخصصة في القضاء على النقائل، لا استهداف خلايا الأورام في موقع النمو الأساسيّ لها6 وفي بعض أنواع السرطان، يبدو أن المرضى الذين تحتوي أجسامهم على وفرة من الخلايا القاتلة الطبيعيّة المُخْتَرِقة للأورام لديهم نسبة أقلّ من النقائل. وهو ما يُلاحَظ في حال المصابين ببعض أنواع السرطان، مثل ساركوما القناة الهضميّة، وسرطانات المعدة، أو القولون والمستقيم، أو الكُلى، أو البروستاتا3، 6. كما تبين أن استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعية أو اختلال وظيفتها في فئران التجارب يؤدي إلى تزايُد النقائل3 ومن جهة أخرى، حينما يتم تعطيل النسق الطبيعي لعمل النقائل، فإن الخلايا القاتلة الطبيعية تحمي الجسم من انتشار الأورام إلى الكبد والرئتين7 ففي هذا النسق الطبيعي، تقلل الخلايا الورمية التي تدخل في حالة خمول إنتاج جزيئات ربيطات قادرة على تنشيط مُسْتَقبِلات الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وبهذا تقاوِم تدمير الخلايا القاتلة الطبيعية لها8.

من هنا، قررت كورييا وزملاؤها إجراء المزيد من الدراسات لتركيب الخلايا الورمية وديناميكياتها في حالة الخمول. ومن بين المقاربات التي عمد إليها فريقها البحثي، دراسةُ نمط التعبير الجينيّ لخلايا سرطان الثدي في الإنسان، وبعض فئران التجارب بعد زراعة هذه الخلايا السرطانية في الفئران. وقد هاجرت هذه الخلايا، لتصل إلى مواقع مثل الكبد، حيث أصبحت خلايا ورمية خاملة. بعد ذلك، درس الباحثون الجينات التي عبَّرت عنها الخلايا المحيطة بالخلايا الورمية الخاملة الموجودة في النسيج اللُّحْميّ المحيط بالأورام. وكشفت البيانات عن وجود بصمة جينية مرتبطٍة بالاستجابات التي تُطْلقها الخلايا القاتلة الطبيعيّة. وبالإضافة إلى ذلك، قارنت كورييا وزملاؤها المناطق المحيطة بالخلايا الورمية الخاملة بالمناطق نفسها في عينات كبدٍ خالية من الأورام، ووجدوا أن الخلايا القاتلة الطبيعيّة هي النوع الوحيد من الخلايا المناعيّة الذي تزايدت أعداده في أثناء حالة الخمول. وهذا يشير إلى الدور المهمّ الذي تضطلع به الخلايا القاتلة الطبيعيّة في الحالات التي يُكبت فيها تنشيط الخلايا الورمية الخاملة (شكل 1).

شكل 1 | التفاعلات التي تؤثر على خمول الخلايا الورمية. أفادت كورييا وزملاؤها2 باكتشاف أدلّة في البشر وفئران التجارب تشير إلى أن نوعًا من الخلايا المناعيّة يُسَمَّى بالخلايا القاتلة الطبيعيّة (NK) له دورٌ رئيس في منع نموّ خلايا الأورام المتفشيّة، المعروفة باسم النقائل. أ: يحفز الجزيء IL-15 تكاثُر الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وتُفْرِز هذه الخلايا البروتين IFN-γ الذي يُبقِي على خلايا سرطان الثدي المُهاجِرة إلى الكبد في حالة خمول. ب: يرتبط الخروج من حالة الخمول هذه بالخلايا النجميّة الكبديّة المنشَّطة، التي تُفْرِز الجزيء CXCL12، الذي يرتبط بالمستقبِل CXCR4 على الخلايا القاتلة الطبيعيّة. ويتسبب هذا في توقُّف الخلايا القاتلة الطبيعيّة عن الانقسام، ويمنعها من الحفاظ على خمول الأورام. ونتيجةً لذلك تتكاثر الخلايا الورمية.

شكل 1 | التفاعلات التي تؤثر على خمول الخلايا الورمية. أفادت كورييا وزملاؤها2 باكتشاف أدلّة في البشر وفئران التجارب تشير إلى أن نوعًا من الخلايا المناعيّة يُسَمَّى بالخلايا القاتلة الطبيعيّة (NK) له دورٌ رئيس في منع نموّ خلايا الأورام المتفشيّة، المعروفة باسم النقائل. أ: يحفز الجزيء IL-15 تكاثُر الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وتُفْرِز هذه الخلايا البروتين IFN-γ الذي يُبقِي على خلايا سرطان الثدي المُهاجِرة إلى الكبد في حالة خمول. ب: يرتبط الخروج من حالة الخمول هذه بالخلايا النجميّة الكبديّة المنشَّطة، التي تُفْرِز الجزيء CXCL12، الذي يرتبط بالمستقبِل CXCR4 على الخلايا القاتلة الطبيعيّة. ويتسبب هذا في توقُّف الخلايا القاتلة الطبيعيّة عن الانقسام، ويمنعها من الحفاظ على خمول الأورام. ونتيجةً لذلك تتكاثر الخلايا الورمية. 

كبر الصورة

واتساقًا مع هذه الفرضيّة، أفاد الباحثون بأن استنفاد الخلايا القاتلة الطبيعيّة في أحد نماذج فئران التجارب المصابة بأورام سرطانية، قد أدى إلى ارتفاع مستويات النقائل في الكبد، إلا أن تعزيز الخلايا القاتلة الطبيعيّة باستخدام السيتوكين "IL-15" منع تكوُّن النقائل في الكبد، وأبقى على الخلايا الورمية في حالة الخمول. كما تشير هذه النتائج التي توصل إليها الباحثون إلى أن حجم مجموعة الخلايا القاتلة الطبيعيّة في بيئة الكبد هو ما يحسم حدوث حالة الخمول، أو تكوُّن النقائل.

وقد حَوَت بيئة الكبد التي كانت فيها الخلايا الورمية في حالة خمول خلايا قاتلة طبيعيّة تفرز السايتوكين إنترفيرون جاما (IFN-γ). وأفادت كورييا وفريقها البحثي أن إضافة هذا السايتوكين في بيئة معمليّة تحث خلايا السرطان على دخول حالة الخمول، وهي النتيجة التي تتسق مع فرضيّة مفادها أن IFN-γ يلعب دورًا رئيسًا في السيطرة على خمول خلايا السرطان عن طريق الخلايا القاتلة الطبيعيّة.

فهل توجد عوامل أخرى تؤدي إلى اضطراب عمل الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وبالتالي تعزِّز تكوُّن النقائل؟ استدل الباحثون على الإجابة على هذا السؤال من خلال اكتشافهم أن مجموعة من الخلايا النجميّة الكبديّة التي تنشط في كبد الفئران تزداد أعدادها حينما تنتقل الأورام السرطانية من حالة الخمول إلى حالة تكوين النقائل. وقد سبق اكتشاف أن الخلايا النجميّة الكبديّة هي المحفز الرئيس لحدوث مرضٍ يسمَّى بالتليُّف الكبديّ9 يتعرض فيه الكبد للتلف والتندُّب. وتسبق هذه التغيّرات عادةً تكوُّن الأورام، حيث تتراكم الخلايا النجميّة الكبديّة المُنشَّطة في الوقت نفسه الذي تنخفض فيه مستويات الخلايا القاتلة الطبيعيّة، بسبب نقص تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعيّة. وتشير النتائج التي توصَّل إليها الباحثون إلى أن هذه الخلايا النجميّة الكبديّة تعزز تكوُّن النقائل في الكبد عن طريق تثبيط الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وهو ما يسبب اضطراب خمول السرطان.

كما وجدت كورييا وزملاؤها أن الخلايا النجميّة الكبديّة تفرز الكيموكين CXCL12، الذي تشير أدلّة إلى أنه يسهم في الهجرة الموجَّهة لخلايا سرطان الثدي10، بمعنى أن الأعضاء التي تفرز المستويات الأعلى من الكيموكين CXCL12، هي المواقع التي يشيع فيها بدرجةٍ أكبر تكوُّن النقائل في سرطان الثدي في الإنسان10. وتملك الخلايا القاتلة الطبيعيّة البشريّة في الكبد مستقبِلًا يُسَمَّى CXCR4، يتعرَّف على الكيموكين CXCL12. وقد أفادت كورييا وزملاؤها أن الخلايا النجميّة الكبديّة المنشَّطة تعطِّل وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعيّة في الكبد، من خلال التفاعلات بين الكيموكين CXCL12، والمستقبِل CXCR4، إذ تؤدي هذه التفاعلات إلى وقف تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وهو ما يقلب الأوضاع، من خمول للورم إلى تحفيز لتكوُّن النقائل. وبالتالي، فإن هذه الدراسة تسفر عن اكتشاف غير مسبوق لأحد أدوار الكيموكين CXCL12 في تغيير الاستجابة المناعية التي تشنها الخلايا القاتلة الطبيعيّة، إضافة إلى ما نعرفه عن آثارها على الخلايا الورمية10.

بعد ذلك، درس الباحثون أزواجًا من عينات خزعات بشريّة مأخوذة من نقائل ومن أنسجة كبدية سليمة مجاوِرة لهذه النقائل، من مرضى مصابين بسرطان الثدي. واتساقًا مع البيانات التي حصل عليها الباحثون من تجاربهم على الفئران، كشفت الدراسة عن أن الخلايا النجميّة الكبديّة المنشَّطة قد تراكمت في النقائل، وبأنّ وفرتها تناسبت عكسيًّا مع وفرة الخلايا القاتلة الطبيعيّة. وفوق ذلك، أسفر تحليل الباحثين للبيانات المنشورة عن التعبير الجينيّ في سرطانات القولون والمستقيم، التي هاجرت فيها الخلايا السرطانية إلى الكبد، عن وجود العلاقة نفسها، وهو ما يشير إلى أن هذه العلاقة الخلوية قد تلعب دورًا مهمًّا في أنواع أخرى من السرطانات المتفشيّة.

وما تزال هناك أسئلة عديدة تنتظر الإجابة عنها. وعلى سبيل المثال، لم يقف الباحثون على جميع جوانب الآليّات الكامنة وراء تَراكُم الخلايا القاتلة الطبيعيّة المقترن بخمول الخلايا الورمية وتحفيز إنتاج IFN-γ في هذه الظروف. كما يكتنف الغموض الكيفية التي يؤدي بها الكيموكين CXCL12 المُفْرَز من الخلايا النجميّة الكبديّة المنشَّطة إلى تعطيل وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعيّة. وثمة أهمية كبيرة لمعرفة ما إذا كان محور التفاعُل بين الكيموكين CXCL12 والمستقبِل  CXRC4ينشِّط الخلايا الورمية الخاملة في البشر، أم لا، ومعرفة أنواع السرطان التي يحدث فيها هذا التأثير، إنْ صحّ هذا.

وأخيرًا، فإن التشابُه بين الخلايا القاتلة الطبيعيّة، ونوع آخر من الخلايا المناعيّة، يسمَّى الخلايا اللمفاويّة الفطريّة من النوع الأول (ILC1) يستدعي المزيد من الدراسة لدور هذه الخلايا الأخيرة في السيطرة على هجرة الخلايا السرطانية3 ومما لا شك فيه أن هذه الخلايا تلعب دورًا معقدًا في استجابات الأورام11، 12، إلا أن كورييا وفريقها البحثي استبعدوا وجود دورٍ للخلايا اللمفاويّة الفطريّة من النوع الأول في السيطرة على النقائل والقضاء عليها، إذ لم يرصدوا أي تغيُّرات ملحوظة في مستويات هذه الخلايا عند المقارنة بين خمول الأورام، وتَكَوُّن النقائل في الكبد، بيد أن عدم توفُّر نماذج فئران تجارب تخلو تحديدًا من الخلايا اللمفاويّة الفطريّة من النوع الأول يعني عدم إمكانيّة تحديد الدور الفعليّ لكلٍّ من الخلايا القاتلة الطبيعيّة والخلايا اللمفانيّة الفطريّة من النوع الأول في السيطرة على هجرة الخلايا السرطانية، والقضاء عليها، وهو ما يترك سؤالًا مهمًّا عالقًا دون إجابة.

ومن خلال اكتشاف كورييا وزملائها لتأثير الخلايا القاتلة الطبيعيّة في الإبقاء على خلايا سرطان الثدي في حالة خمول، عن طريق IFN-γ، أماط الفريق اللثام عن اكتشاف آخر، وهو أن للخلايا القاتلة الطبيعيّة قدرات أخرى مُقاوِمة للسرطان، لم يسبق الاشتباه في وجودها. ويمهِّد هذا الاكتشاف الطريق لتطوير استراتيجيّات لعلاج السرطان تمنع تنشيط مستودعات خلايا الأورام الخاملة. وعلى سبيل المثال، توجد بالفعل جزيئات تُحَفِّز بقوة مسار السايتوكين IL-15 في الخلايا القاتلة الطبيعيّة، وناهضات IL-15 الفائقة هذه، مثل ALT-803، وNKTR-255 تخضع للاختبار في تجارب إكلينيكية3-5. ويجب الآن أن يؤخذ في الاعتبار في أثناء استخدامها دورُ الخلايا القاتلة الطبيعيّة في السيطرة على الخلايا الورمية الخاملة.

وفضلًا عن ذلك، يجري حاليًّا تطوير عقاقير مثبِّطة للكيموكين "CXCR4". وسيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت هذه المثبِّطات قد تساعد في تعزيز نشاط الخلايا القاتلة الطبيعيّة الذي يُبْقِي على خمول الأورام، أم لا. وإضافة إلى ذلك، فإن الأجسام المضادَّة المُهَنْدَسَة المُسَمَّاة بأدوات اشتباك الخلايا القاتلة الطبيعيّة، التي قد تحفِّز عمل الخلايا القاتلة الطبيعيّة لتكوِّن جسرًا يصل بينها وبين الخلايا الورمية، تمثِّل طريقة أخرى لتعزيز وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعيّة13 كما تختبر التجارب الإكلينيكية الحالية طرقًا متنوعة للتحكم في الخلايا القاتلة الطبيعيّة للأغراض العلاجيّة3-5. وإلى جانب توصيف دراسة كورييا وزملائها الدقيق لتأثير الخلايا القاتلة الطبيعيّة في المناعة ضد الأورام، فإن هذه الدراسة تسلِّط مزيدًا من الضوء على المنافع المحتملة لاستغلال الخلايا القاتلة الطبيعيّة في استهداف السرطانات.

   

References

  1. Mohme, M., Riethdorf, S. & Pantel, K. Nature Rev. Clin. Oncol. 14, 155–167 (2017). | article
  2. Correia, A. et al. Nature 594, 566–571 (2021). | article
  3. Chiossone, L., Dumas, P.-Y., Vienne, M. & Vivier, E. Nature Rev. Immunol. 18, 671–688 (2018). | article
  4. Daher, M. & Rezvani, K. Cancer Discov. 11, 45–58 (2021). | article
  5. Myers, J. A. & Miller, J. S. Nature Rev. Clin. Oncol. 18, 85–100 (2021). | article
  6. López-Soto, A., Gonzalez, S., Smyth, M. J. & Galluzzi, L. Cancer Cell 32, 135–154 (2017). | article
  7. Molgora, M. et al. Nature 551, 110–114 (2017). | article
  8. Malladi, S. et al. Cell 165, 45–60 (2016). | article
  9. Tsuchida, T. & Friedman, S. L. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14, 397–411 (2017). | article
  10. Shi, Y., Riese, D. J., 2nd & Shen, J. Front. Pharmacol. 11, 574667 (2020). | article
  11. Dadi, S. et al. Cell 164, 365–377 (2016). | article
  12. Gao, Y. et al. Nature Immunol. 18, 1004–1015 (2017). | article
  13. Gauthier, L. et al. Cell. 177, 1701–1713 (2019). | article

نويللا لوبيز وإيريك فيفييه يعملان في مركز بحوث المناعة بمارسيليا لوميني، في جامعة آيكس مارسيليا بالمركز القومي الفرنسيّ للبحوث الصحيّة والطبيّة (INSERM)، المركز القوميّ الفرنسيّ للبحث العلميّ (CNRS)، 13288 مارسيليا، فرنسا. كما يعمل إيريك فيفييه أيضًا بإيمونوبوليه في مستشفى تيمونيه بالمستشفيات العامة بمارسيليا، وفي معامل إينيت فارما للبحوث، إينيت فارما، مارسيليا.

البريد الإلكتروني: vivier@ciml.univ-mrs.fr