أنباء وآراء

"كوفيد-19" يفجر أحد ألغاز الجهاز المناعي

ليس واضحًا سبب تبايُن استجابة الجهاز المناعي للفيروس التاجي "سارس-كوف-2" تبايُنًا كبيرًا من فرد إلى آخر. ويساعد تتبُّع استجابات المرضى المناعية بمرور الوقت على فك غموض هذا اللغز، كما أن له آثارًا على الجهود المبذولة للتنبؤ بشدة المرض في الأفراد. 

ستانلي بيرلمان
  • Published online:

يُعَد خلل الاستجابة المناعية، وعاصفة السيتوكين، ومتلازمة إفراز السيتوكين2،1من المصطلحات المستخدَمة لوصف الاستجابة الدفاعية المفرطة التي يُعتقد أنها تسهم في شدة مرض بعضٍ ممن يُصابون بدرجة خطيرة من عدوى "كوفيد-19". ورغم ذلك، ما زال وضْع تعريف دقيق لهذا النوع من الخلل المناعي أمرًا مستعصيًا. وفي بحث نُشر مؤخرًا في دورية Nature، نجحت كارولينا لوكاس وزملاؤها3 في سد بعض الثغرات في معلوماتنا بخصوص هذا الاضطراب.

 

وتجدر الإشارة إلى أنه من أهم غايات الأبحاث التي أُجريت حول جائحة "كوفيد-19": الوصول إلى القدرة على تقييم الاستجابة المناعية للأشخاص، بهدف التمكن مبكرًا من تحديد مَن تظهر عليهم أعراض طفيفة، لكنْ يُحتمل أن يطوروا استجابة دفاعية قوية مصحوبة بدرجة شديدة من المرض. ويُعَد هذا مهمًّا، لأن ثمة طائفة واسعة من الأمراض الإكلينيكية التي يمكن أن يواجهها المصابون بفيروس "سارس-كوف-2" (الفيروس التاجي الذي يسبب الإصابة بعدوى "كوفيد-19"). وفي حين أنه قد لا تظهر أعراض على بعض الأفراد المصابين بالعدوى، يواجه بعضهم الآخر خطر الوفاة، ويحتاج إلى إيداعه في وحدة عناية مركزة بأحد المستشفيات، وتوفير جهاز تنفس اصطناعي يعِينه على التنفس بسهولة5،4. وبعبارة أخرى، إن تحديد الأفراد الذين تنبئ بصمة خلل الاستجابة المناعية لديهم باحتمال الإصابة بدرجة شديدة من المرض سيتيح مراقبتهم بصورة مكثفة للحَدّ من تطور المرض.

 

أجرت لوكاس وزملاؤها تحليلات مكثفة، لدراسة الاستجابات المناعية على مدار فترة زمنية طويلة (أي في دراسات طولية) لدى 113 مصابًا بدرجة متوسطة أو شديدة من عدوى "كوفيد-19"، ممن أُودعوا مستشفيات. وقيّم الفريق كذلك عددًا مشابهًا من الأشخاص الأصحاء غير المصابين بفيروس "سارس-كوف-2"، بوصفهم مجموعة مقارنة ضابطة. وبالإضافة إلى ذلك.. حلل الفريق جزيئات بعينها في بلازما الدم (الشكل 1)، وراقبوا الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (أي خلايا الدم البيضاء في الجهاز المناعي، مثل الخلايا التائية CD4، والخلايا التائية CD8، والخلايا البائية). وتتيح الطبيعة الطولية لهذه الدراسة استخلاص استنتاجات لن يمكن استخلاصها باستخدام تحليلات الدراسات المقطعية التي لا تتابع الأفراد مع مرور الوقت.

الشكل 1 | الاستجابات المناعية لعدوى "كوفيد-19". قامت كارولينا لوكاس وزملاؤه3بتحليل عينات دم مأخوذة على مدار فترة زمنية طويلة من أفراد مصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من مرض "كوفيد-19" ممن أُودعوا مستشفيات. وتُعَد المعلومات الناجمة عن هذا التحليل مفيدة من أجل الجهود المبذولة لمحاولة التنبؤ بالأفراد المعرضين لخطر الإصابة بدرجة شديدة من المرض، التي غالبًا ما تصاحبها استجابة مناعية قوية. أ، حدد واضعو الدراسة مجموعة فرعية من جزيئات التأشير المناعي تسمى السيتوكينات، يتم التعبير عنها في الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من المرض. وإنترفيرون ألفا (IFN-α) هو أحد هذه السيتوكينات "الأساسية". ب، تغيَّر مستوى التعبير عن بعض السيتوكينات الأخرى ، مثل إنترفيرون لامدا (IFN-λ)، بشكل أساسي عندما أصبح المرض أكثر شدة. ج، ارتبط مستوى بعض السيتوكينات المعززة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF- α)، بالحمل الفيروسي في الممرات الأنفية. د، انخفض الحمل الفيروسي بمرور الوقت لدى الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة من مرض "كوفيد-19"، لكن ليس لدى المصابين بدرجة شديدة منه. هـ، بعض السيتوكينات غير المرتبطة بالاستجابات المضادة للفيروسات، مثل إنترلوكين 5 (IL-5)، التي تساعد في الدفاع عن الجسم ضد الديدان الطفيلية وتُفرز في أثناء التفاعلات التحسسية، زاد التعبير عنها بشكل مفاجئ حين أصيب الأفراد بدرجة شديدة من المرض. و، كانت مستويات الخلايا التائية CD4 وCD8 -وهي خلايا مناعية أساسية تشارك في التخلص من الفيروس- أقل لدى الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من المرض منها لدى الأفراد الأصحاء غير المصابين بفيروس "سارس-كوف-2"، وهو الفيروس المسبب لمرض "كوفيد-19". (تستند الرسوم البيانية إلى بيانات من المرجع رقم 3).

الشكل 1 | الاستجابات المناعية لعدوى "كوفيد-19". قامت كارولينا لوكاس وزملاؤه3بتحليل عينات دم مأخوذة على مدار فترة زمنية طويلة من أفراد مصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من مرض "كوفيد-19" ممن أُودعوا مستشفيات. وتُعَد المعلومات الناجمة عن هذا التحليل مفيدة من أجل الجهود المبذولة لمحاولة التنبؤ بالأفراد المعرضين لخطر الإصابة بدرجة شديدة من المرض، التي غالبًا ما تصاحبها استجابة مناعية قوية. أ، حدد واضعو الدراسة مجموعة فرعية من جزيئات التأشير المناعي تسمى السيتوكينات، يتم التعبير عنها في الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من المرض. وإنترفيرون ألفا (IFN-α) هو أحد هذه السيتوكينات "الأساسية". ب، تغيَّر مستوى التعبير عن بعض السيتوكينات الأخرى ، مثل إنترفيرون لامدا (IFN-λ)، بشكل أساسي عندما أصبح المرض أكثر شدة. ج، ارتبط مستوى بعض السيتوكينات المعززة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF- α)، بالحمل الفيروسي في الممرات الأنفية. د، انخفض الحمل الفيروسي بمرور الوقت لدى الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة من مرض "كوفيد-19"، لكن ليس لدى المصابين بدرجة شديدة منه. هـ، بعض السيتوكينات غير المرتبطة بالاستجابات المضادة للفيروسات، مثل إنترلوكين 5 (IL-5)، التي تساعد في الدفاع عن الجسم ضد الديدان الطفيلية وتُفرز في أثناء التفاعلات التحسسية، زاد التعبير عنها بشكل مفاجئ حين أصيب الأفراد بدرجة شديدة من المرض. و، كانت مستويات الخلايا التائية CD4 وCD8 -وهي خلايا مناعية أساسية تشارك في التخلص من الفيروس- أقل لدى الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من المرض منها لدى الأفراد الأصحاء غير المصابين بفيروس "سارس-كوف-2"، وهو الفيروس المسبب لمرض "كوفيد-19". (تستند الرسوم البيانية إلى بيانات من المرجع رقم 3).

كبر الصورة
 

ووجد واضعو الدراسة أن مستويات العديد من الجزيئات التي تعزز الالتهاب –وهي جزيئات التعديل المناعي التي يُطلق عليها السيتوكينات، بما في ذلك إنترلوكين 1 ألفا (IL-1α)، وإنترلوكين 1 بيتا (IL-1β)، وإنترفيرون ألفا (IFN-α)، وإنترلوكين 17 إيه (IL-17A)، وإنترلوكين 12 بي70 (IL-12 p70)– كانت أعلى في جميع مرضى "كوفيد-19"، منها في أفراد المجموعة الضابطة الأصحاء، وهو ما يشير إلى وجود بصمة "أساسية" لـ"كوفيد-19". كما أن التعبير عن سيتوكينات أخرى -مثل إنترفيرون لامدا (IFN-λ)، وثرومبوبويتين (المرتبط بخلل في تخثر الدم)، وإنترلوكين 21 (IL-21)، وإنترلوكين 23 (IL-23)، وإنترلوكين 33 (IL-33)- زاد بدرجة أكبر لدى الأشخاص المصابين بدرجة شديدة من عدوى "كوفيد-19" عنه لدى المصابين بدرجة متوسطة من المرض. ويُذكر أن جزيئات عديدة من تلك التي زاد التعبير عنها في بصمة "كوفيد-19" الأساسية، وتلك التي لوحظت في الحالات الشديدة من المرض، جرى تحديدها سابقًا على أنها مرتبطة إيجابيًّا بشدة عدوى7،66 "كوفيد-19"، إذ اتسمت الحالات الشديدة من المرض بارتفاع طويل الأمد في مستويات العديد من هذه الجزيئات، بينما تراجعت مستويات معظمها في الأشخاص المصابين بحالات متوسطة الشدة من المرض. وفضلًا عن ذلك.. أظهر المصابون بدرجة شديدة من المرض مستويات أكبر من السيتوكينات المرتبطة بتنشيط مركّب بروتيني يسمى الجسيم الالتهابي، وهو أحد عناصر الاستجابة المناعية التي تحفز الالتهاب. كما زادت مستويات البروتين IL-1Ra، وهو بروتين يثبط عادةً فرط عمل الجسيمات الالتهابية، وهو ما يوفر مثالاً نادرًا لزيادة التعبير عن جزيء يضعف الاستجابة المناعية في حالة المرض الشديد.

 

كما كانت مستويات الجزيئات المرتبطة بالاستجابات الدفاعية المناوئة لحالات العدوى الفيروسية -التي يطلقها نوع من خلايا CD4 التائية المنشَّطة، يسمى خلاياTH1- أعلى لدى الأشخاص المصابين بدرجة شديدة من المرض عنها في الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة الشدة منه. وقد حدث هذا على الرغم من أن مستويات الخلايا التائية من النوعين CD4، وCD8 -التي ترتبط عمومًا بالتعبير عن هذه الجزيئات- انخفضت بصورة متساوية في الدم (في حالة تسمى قلة الليمفاويات) لدى الأشخاص المصابين بدرجة متوسطة أو شديدة من المرض. ومن اللافت بدرجة أكبر أن السيتوكينات المرتبطة بالاستجابات المناعية للفطريات (السيتوكينات التي يفرزها نوع من خلايا CD4 التائية، يسمى خلايا TH17)، قد ارتفعت وظلت كذلك في الأشخاص المصابين بدرجة شديدة من المرض. وينطبق المِثل على السيتوكينات المرتبطة بالاستجابات المناعية للطفيليات، مثل الديدان، أو المرتبطة بالتفاعلات التحسسية (السيتوكينات مثل إنترلوكين 5 (IL-5)، التي يطلقها نوع من خلايا CD4 التائية، يُسمى خلايا TH2). وقد كان من المفاجئ اكتشاف أن أجزاء الجهاز المناعي التي لا علاقة لها بالسيطرة على الفيروسات يمكن أن تُحفَّزها عدوى فيروسية، بيد أنه لم يكن من المفاجئ بالقدر نفسه اكتشاف أن مستويات السيتوكينات الالتهابية في الدم -وخاصة البروتينات إنترفيرون ألفا (IFN-α)، وإنترفيرون لامدا (IFN-λ)، وعامل نخر الورم ألفا (TNF- α)، والربيطة المحفزة للموت الخلوي المبرمج ذات الصلة بعامل نخر الورم (TRAIL)- ترتبط بمستويات الحمض النووي الريبي الفيروسي في الممر الأنفي، بصرف النظر عن شدة المرض.

 

وبالاستناد إلى تحليلات البروتينات في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي، قسَّم واضعو الدراسة المرضى إلى ثلاث مجموعات على أساس شدة المرض، والمسار الإكلينيكي لتطوره. وبوجه عام.. في النقاط الزمنية المبكرة من العدوى، كان لدى مَن أصيبوا بحالة متوسطة الشدة من المرض مستويات منخفضة من مؤشرات الالتهاب، وأظهروا زيادة في مستوى البروتينات المرتبطة بإصلاح الأنسجة. وعلى النقيض من ذلك.. فإن الأشخاص الذين أصيبوا بدرجة شديدة أو شديدة للغاية من المرض، زاد لديهم التعبير عن إنترفيرون ألفا (IFN-α)، وبروتين (IL-1Ra)، والبروتينات المرتبطة باستجابات خلايا TH1 وTH2 وTH17، حتى في النقاط الزمنية المبكرة (بعد فترة تتراوح من 10 إلى 15 يومًا من ظهور الأعراض). وجرى التحقق من صحة هذه النتائج باستخدام بيانات من جميع المرضى في جميع النقاط الزمنية الخاصة بالدراسة، ومن ثم اتضح أن أنماط التعبير الجيني المُميَّزة هذه قد استمرت بمرور الوقت في المرضى على اختلاف درجة شدة المرض لديهم.

 

إذًا، ما الذي استفدنا به من تقرير هذه الدراسة؟ وما الذي يجب علينا الاستمرار في القيام به؟ يتضح من هذه الدراسة وغيرها أن الاستجابات المناعية لدى المرضى المصابين بحالات شديدة من "كوفيد-19" ممن يودعون المستشفيات تتميز بقلة الليمفاويات، وبالتعبير عن الجزيئات المرتبطة بالالتهاب المستمر8، في حين يتم التعبير عن هذه الجزيئات نفسها بمستوى أقل لدى الأشخاص المصابين بدرجة طفيفة أو متوسطة الشدة من المرض.

وتكون الاختلافات في الاستجابات المناعية بين الفئات المختلفة لشدة المرض أكثر وضوحًا عندما ندرِج في التحليلات الأشخاص المصابين بدرجة طفيفة للغاية، أو غير بادية الأعراض من المرض4.

 

وأهم الخطوات التالية خطوتان، هما: تحليل عينات من الأشخاص الذين تظهر عليهم علامات مبكرة للغاية تدل على الإصابة بـ"كوفيد-19"، ومقارنة البيانات الطولية الخاصة بهؤلاء مع تلك الخاصة بأولئك الذين لا يحتاجون إلى دخول مستشفى، إذ يبدو أن بعضًا ممن يصابون بحالة شديدة من المرض تكون استجابتهم المناعية دون المستوى الأمثل في البداية، وهو ما قد يسمح بتنسخ9 الفيروس بشكل يخرج عن السيطرة. وقد يسهم هذا التنسخ المرتفع بدوره في الإصابة بحالة شديدة من المرض.

 

كما يجب أن تحدِّد تحليلات إضافية الجزيئات المفيدة في التنبؤ بالأفراد الذين سيُودعون لاحقًا مستشفيات، وسيحتاجون إلى رعاية مركزة. وسيكون من المهم أيضًا فهْم الكيفية التي تؤدي بها الحالات الشديدة من المرض إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات المرتبطة عادةً بالاستجابة المناعية للطفيليات والتفاعلات التحسسية، وما إذا كان هذا الخلل الظاهر في الاستجابة المناعية للعدوى الفيروسية سمة مميزة لمرض "كوفيد-19"، أم لا. وفضلًا عن ذلك، سيكون من المفيد تحديد ما إذا كانت هذه التغييرات التي تطرأ على عملية التعبير عن الجزيئات المحفزة للالتهاب في الدم تحدث أيضًا في الخلايا الموجودة في موقع العدوى (أي في الشُعب الهوائية، والرئتين)، أم لا. وقد حلَّلت لوكاس وزملاؤها عينات الدم، لأن الحصول على خلايا من الرئات المصابة أكثر صعوبة، ويسبب إنتاج رذاذ قد يحتوي على فيروس "سارس-كوف-2".

 

ولكي تغدو النتائج مفيدة من الناحية الإكلينيكية، سيكون من الضروري تحديد عدد قليل من المؤشرات الحيوية التي يمكن قياسها واستخدامها بسهولة للتنبؤ بنتائج المرض. وقد يصعب تحقيق ذلك، لأن العديد من التغييرات في التعبير عن السيتوكينات –الذي لُوحِظ في دراسات مثل تلك التي أجرتها لوكاس وزملاؤها- مفيد للتحليلات التي تجرى على مستوى مجموعات المرضى، لكنه أقل فائدة فيما يخص التنبؤ بنتائج المرض في الأفراد. كما تتباين مستويات بعض السيتوكينات تبايُنًا كبيرًا بين الأشخاص، وهو ما يجعل من الصعب تحديد مستوى معين من التعبير عن السيتوكينات كمؤشر معياري على وجود خلل. ولذلك.. يجب قياس مجموعات السيتوكينات –التي يتباين مستوى كل منها بدرجات مختلفة بين الأفراد- لتحديد التدخلات العلاجية المفيدة.

 

وسيكون تحديد المرضى المحتمَل إصابتهم بحالة شديدة من "كوفيد-19" خطوة مهمة نحو إحراز تقدم في رعاية المرضى. وعلى سبيل المثال.. سيعزز ذلك إمكانية الاختيار الصحيح للأفراد الذين يكونون في حاجة ماسّة إلى علاجات موجهة مبكرًا، مثل العلاجات التي تثبط تنسُّخ الفيروس مباشرة. وقد أُحرز تقدم في تحديد هذه العلاجات، وسيكون التطوير المستمر للأدوية المضادة للفيروسات التي تتسم بفعالية وانتقائية أكبر حاسمًا في تخفيف شدة المرض، وتقليل معدل الوفيات المرتبط بجائحة "كوفيد-19". وفي أفضل الأحوال، سوف يتم إعطاء هذه الأدوية عن طريق الفم، وسوف تحدّ من حاجة المرضى إلى دخول المستشفيات. وسيساعد التقدم المستمر في فك شفرة آليات الاستجابة المناعية لعدوى فيروس "سارس-كوف-2" على تحسين العلاجات الإكلينيكية لمرض "كوفيد-19".

References

  1. Moore, J. B. & June, C. H. Science 368, 473–474 (2020) | article
  2. Hirano, T. & Murakami, M. Immunity 52, 731–733 (2020). | article
  3. Lucas, C. et al. Nature 584, 463–469 (2020). | article

  4. Long, Q.-X. et al. Nature Med. (2020). | article

  5. Wang, D. et al. J. Am. Med. Assoc. 323, 1061–1069 (2020). | article
  6. Zhou, Z. et al. Cell Host Microbe 27, 883–890 (2020). | article

  7. Lee, J. S. et al. Sci. Immunol. 5, eabd1554 (2020). | article
  8. Zhang, X. et al. Nature 583, 437–440 (2020). | article
  9. Mathew, D. et al. Science https://doi.org/10.1126/science. abc8511  | article

يعمل ستانلي بيرلمان في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة في جامعة آيوا في مدينة آيوا سيتي، 52242 ولاية آيوا، الولايات المتحدة الأمريكية.

البريد الإلكتروني: stanley-perlman@uiowa.edu