أنباء وآراء

سرطان: الخلايا السرطانية تُشكِّل تجمُّعات مع خلايا مناعية تساعدها على الانتشار

عندما ينتشر السرطان، عادة ما تكون مرحلة النَّقائل قاتلة، تحليل للخلايا المناعية التي تتجمع مع الخلايا الورمية في مجرى الدم يُسلِّط الضوء على شراكة ربما تُسهِم في تشكُّل النقائل السرطانية. 

ميكالا إيجبلاد وكارين إي. دي فيسر

  • Published online:

لا تزال العملية التي تُحدِّد ما إذا كان السرطان سينتشر من موقع الورم الأصلي ليصل إلى أعضاء بعيدة، غير مفهومة على نحو جيدًا إلى الآن، على الرغم من العواقب المدمِّرة فيما يتعلق بمسار تطوُّر المرض إذا حدثت خطوة الانتشار تلك، والتي يطلق عليها اسم النَّقيلة. ولكي يتمكن السرطان من غزو الأنسجة الأخرى وتشكيل النَّقائل، يتعين على الخلايا الورمية الانتقال عبر أجزاء الجسم، بما يشمل مجرى الدم. لذا، فقد يكون وجود أعداد وإن كانت قليلة من الخلايا السرطانية، التي يُطلق عليها الخلايا الورميَّة الجوَّالة، في عينات الدم1، نذيرَ سوءٍ. إذا استطعنا أن نفهم كيف تتمكن الخلايا الورميَّة الجوَّالة من البقاء حيَّة في هذه البيئة، والتي تُعدّ معادية، ويرجع ذلك في جزء منه إلى قوى يُطلق عليها اسم إجهاد القصِّ وتُقابلها تلك الخلايا في الأوعية الدموية، فقد يُمَكِّننا ذلك من تطوير علاجات لمنع حدوث النَّقائل. في دراسة نشرتها دورية Nature، يصف شتيربا وزملاؤه2، آلية لم تكن معروفة في السابق تعمل على تمكين الخلايا الورميَّة الجوَّالة من استعمار مواقع جديدة في أنسجة أخرى بنجاح، ويُشيرون إلى ثغرة محتملة لدى الخلايا الورميَّة الجوَّالة قد تصبح هدفًا للعلاجات الإكلينيكية.  

تستطيع الخلايا الورميَّة الجوَّالة أن ترتبط مع الخلايا المناعية المعروفة باسم كُريَّات الدم البيضاء3. درس شتيربا وزملاؤه عينات دمٍ أُخذت من 70 شخصًا في مرحلة متقدمة من سرطان الثدي، ورصدوا هذا النوع من الارتباط بمعدل بلغ في المتوسط 3.4% من الخلايا الورميَّة الجوَّالة لدى 34 مريضًا. استقصى الباحثون بشأن الخلايا الورميَّة الجوَّالة لدى خمسة نماذج لسرطان الثدي من الفئران، وتوصلوا كذلك إلى أدلة تُشير إلى أن 0.05  - 61% من الخلايا الورمية الجوالة في هذه النماذج تجمعت مع كُريَّات الدم البيضاء.  وأشار الباحثون إلى أن أغلب كُريَّات الدم البيضاء كان ينتمي إلى الخلايا المناعية الأكثر وفرة في الدم، وتُسمى العَدِلَات (شكل 1). 

الشكل 1 | تفاعلات بين خلايا سرطان الثدي والعَدِلات يعزز تشكيل النقائل الرئوية.

عندما تنتشر خلايا سرطان الثدي من موقعها الأوَّلي (وهي العملية التي تُعرف باسم النَّقيلة)، فإن هذا يرتبط بتطوُّر المرض إلى الأسوأ. يُشير شتيربا وزملاؤه2 إلى دراسات أُجريت على عينات إكلينيكية ونماذج من الفئران تكشف أن الخلايا المناعية المسماة العَدِلات يمكنها تعزيز قدرة الخلايا الورميَّة على تشكيل النقائل. ومن غير المعلوم ما إذا كانت العَدِلات تتفاعل أولًا مع الخلايا السرطانية في موقع الورم الأساسي في أنسجة الثدي. وتُسمى خلايا سرطان الثدي النقيلية التي دخلت مجرى الدم الخلايا الورميَّة الجوَّالة، ويُمكنها أن توجد فُرادى أو ضمن تجمُّعات. يكشف الباحثون أن تجمُّعات معينة من الخلايا الورميَّة الجوَّالة قد تحتوي أيضًا على العَدِلات. البروتين VCAM1 على سطح الخلية الورميَّة ضروريٌ لتشكيل هذه التجمُّعات، ويُفترض أن هذا يعود إلى ارتباطه بما يُقابله من مُستقبِل على العَدِلات. كما أن الطفرات في الجين TLE1 (غير موضح بالشكل) تُعزٍّز تشكيل تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات، على الرغم من أن الآليات الكامنة وراء هذا غير معروفة. تُعبِّر العَدِلات التي تتجمَّع مع الخلايا الورميَّة الجوَّالة عن الجزيئات الالتهابية المُطلِقة للإشارات، ومن بينها السيتوكينان IL-6 وIL-1β، وتمتلك الخلايا الورميَّة الجوَّالة المستقبِلات المُقابلة لهذين البروتينين. تُعزِّز التفاعلات بين الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات تقدُّم دورة الخلايا الورميَّة الجوَّالة، كما يدلُّ على ذلك وجود البروتين الواسم لدورة الخلية في النواة، والذي يُطلق عليه اسم Ki67. وقد أشار الباحثون إلى أن الخلايا الورميَّة الجوَّالة التي ارتبطت بالعَدِلات أكثر رجحانًا لتشكيل النقائل في الرئة مقارنةً بالخلايا الورميَّة الجوَّالة التي لم ترتبط بالعَدِلات. ومن غير المعلوم ما إذا كانت العَدِلات تبقى مرتبطةً بالخلايا السرطانية إلى أن تُشكِّل نقائل كهذه أم لا.

عندما تنتشر خلايا سرطان الثدي من موقعها الأوَّلي (وهي العملية التي تُعرف باسم النَّقيلة)، فإن هذا يرتبط بتطوُّر المرض إلى الأسوأ. يُشير شتيربا وزملاؤه2 إلى دراسات أُجريت على عينات إكلينيكية ونماذج من الفئران تكشف أن الخلايا المناعية المسماة العَدِلات يمكنها تعزيز قدرة الخلايا الورميَّة على تشكيل النقائل. ومن غير المعلوم ما إذا كانت العَدِلات تتفاعل أولًا مع الخلايا السرطانية في موقع الورم الأساسي في أنسجة الثدي. وتُسمى خلايا سرطان الثدي النقيلية التي دخلت مجرى الدم الخلايا الورميَّة الجوَّالة، ويُمكنها أن توجد فُرادى أو ضمن تجمُّعات. يكشف الباحثون أن تجمُّعات معينة من الخلايا الورميَّة الجوَّالة قد تحتوي أيضًا على العَدِلات. البروتين VCAM1 على سطح الخلية الورميَّة ضروريٌ لتشكيل هذه التجمُّعات، ويُفترض أن هذا يعود إلى ارتباطه بما يُقابله من مُستقبِل على العَدِلات. كما أن الطفرات في الجين TLE1 (غير موضح بالشكل) تُعزٍّز تشكيل تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات، على الرغم من أن الآليات الكامنة وراء هذا غير معروفة. تُعبِّر العَدِلات التي تتجمَّع مع الخلايا الورميَّة الجوَّالة عن الجزيئات الالتهابية المُطلِقة للإشارات، ومن بينها السيتوكينان IL-6 وIL-1β، وتمتلك الخلايا الورميَّة الجوَّالة المستقبِلات المُقابلة لهذين البروتينين. تُعزِّز التفاعلات بين الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات تقدُّم دورة الخلايا الورميَّة الجوَّالة، كما يدلُّ على ذلك وجود البروتين الواسم لدورة الخلية في النواة، والذي يُطلق عليه اسم Ki67. وقد أشار الباحثون إلى أن الخلايا الورميَّة الجوَّالة التي ارتبطت بالعَدِلات أكثر رجحانًا لتشكيل النقائل في الرئة مقارنةً بالخلايا الورميَّة الجوَّالة التي لم ترتبط بالعَدِلات. ومن غير المعلوم ما إذا كانت العَدِلات تبقى مرتبطةً بالخلايا السرطانية إلى أن تُشكِّل نقائل كهذه أم لا.

كبر الصورة

تلعب العَدِلَات دورًا حاسمًا في دفاعات الخط الأمامي ضد مُسبِّبات العدوى. ثمة أدلة متزايدة على أن هذه الخلايا تلعب دورًا رئيسيًا في النَّقائل4-8، ولكن من غير المعلوم ما إذا كانت تُؤثر في الخلايا الورميَّة الجوَّالة أم لا. قادت ثلاث ملاحظاتٍ الباحثين إلى استنتاج مفاده أن تجمُّع العَدِلَات مع الخلايا الورميَّة الجوَّالة يمُكن أن يعمل على تعزيز قدرة تلك الخلايا على الانتشار. فأولًا، وجدوا أن تجمُّعات العَدِلَات والخلايا الورميَّة الجوَّالة لدى المرضى الذين وصلوا إلى مرحلة متقدمة من سرطان الثدي ارتبطت بتطور المرض خلال مدة زمنية أقصر من المدة التي انقضت قبل تطور المرض لدى المرضى الذين لم تكن توجد لديهم هذه التجمَّعات. وثانيًا، عندما عُزِلَت الخلايا الورميَّة الجوَّالة من تجمُّعاتها مع العَدِلَات لدى الفئران، وفُصِلَت عنها ثم حُقِنَت في مجرى دم فئران غير مصابة بالورم، فإنها أدَّت إلى حدوث عدد أكبر بكثير من النَّقائل، مقارنةً بتلك التي حدثت لدى الفئران التي تلقَّت خلايا ورميَّة جوَّالة لم تكن تُشكِّل جزءًا من التجمُّعات مع العَدِلَات. وثالثًا، أدَّى استنزاف العَدِلات من الفئران الحاملة لأورام الثدي إلى تقليل عدد تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات وتسبَّب في تأخير تكوُّن النَّقائل في الرئة، مقارنة بحالة الفئران التي لم تُستنزَف العَدِلات منها. 

لماذا تنتقل الخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطة بالعَدِلَات بوتيرة أسرع من مثيلاتها التي لا تدخل في هذه الشراكة الخلوية؟ للإجابة عن هذا السؤال، قدَّم الباحثون وصفًا للخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطة بالعَدِلَات، ووجدوا أن هذه الخلايا لديها معدَّلٌ أعلى للتعبير عن الجينات المرتبطة بتقدم دورة الخلية، وأيضًا معدَّلٌ أعلى للتعبير عن البروتين Ki67 الواسم للتكاثر الخلوي، مقارنةً بالخلايا الورميَّة الجوَّالة التي لم تكن مرتبطة بالعَدِلات. هذا الوصف لتقدم دورة الخلية قد يُشير إلى أن الخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطَّة بالعَدِلات تكون مُهيأة بالفعل للتكاثر عندما تصل إلى موقع ثانوي. 

تَعرَّف الباحثون أيضًا على أزواجٍ من جزيئات السيتوكين الالتهابية وما يُقابلها من مُستقبِلاتٍ حدَّدت تجمعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات. فمثلًا، عبَّرت الخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطة بالعَدِلات عن السيتوكينين IL-1β وIL-6، كما عبَّرت الخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطة بالعَدِلات عن المُستقبِلات المقابلة لهذين السيتوكينين. وقد وجد الباحثون أن تعريض خلايا سرطان الثدي لدى الفئران للسيتوكينين IL-1β وIL-6 في المختبر قد زاد من قدرتها على تشكيل النقائل الرئوية لدى الفئران. وعند استخدام التحرير الجيني لمنع التعبير عن مُستقبِلات هذه السيتوكينات في الخلايا السرطانية لدى الفئران، تناقص التعبير عن البروتين Ki67 في الخلايا الورميَّة الجوَّالة المرتبطة بالعَدِلَات. تُشير هذه النتائج إلى أن التواصل بين الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات يُعزِّز قدرة الخلايا السرطانية على تشكيل النقائل. 

من بين المسائل التي تبلورتْ في دراسات التفاعلات بين الخلايا المناعية والخلايا السرطانية الفكرة القائلة إن الوصف الطفري للأورام يُمكنه أن يُشكِّل تفاعلها مع الخلايا المناعية9. وبالفعل لاحظ شتيربا وزملاؤه أن المرضى الذين ترتبط خلاياهم الورميَّة الجوَّالة بالعَدِلات يظهر في خلاياهم السرطانية طيفٌ من الطفرات يختلف عن ذلك الموجود في الخلايا السرطانية لدى المرضى الذين لا ترتبط خلاياهم الورميَّة الجوَّالة بالعَدِلات. إحدى الطفرات التي لُوحظ وجودها كثيرًا في الخلايا السرطانية لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي ممن كان لديهم تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات حدثت في الجين TLE1، وقد تَبين أن وجود هذه الطفرة في الخلايا السرطانية لدى الفئران يُعزِّز تشكيل تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات. بيْد أن الكيفية التي تؤثّر بها طفرات الجين TLE1 في تشكيل هذه التجمُّعات غير معلومة. وإضافة إلى ذلك، اكتشف الباحثون أن بروتين التصاق الخلايا VCAM1 يلعب دورًا محوريًا في تشكيل تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوّالة والعَدِلات لدى الفئران. 

وقد أشار الباحثون إلى عددٍ من الآليات5،7، 10 التي تستطيع العَدِلات من خلالها تعزيز النقائل، ومن بين تلك الآليات حماية الخلايا السرطانية من هجمات الخلايا المناعية، أو دعم الخلايا السرطانية في غزوها لنسيج آخر. يُضيف شتيربا وزملاؤه آلية جديدة إلى القائمة وهي إمكانية دعم العَدِلات للخلايا السرطانية في رحلتها عبر مجرى الدم إلى مواقع ثانوية. 

وتُشير النتائج التي توصَّل إليها الباحثون إلى أن إعاقة تشكيل تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات قد تُوفر استراتيجية تحول دون تكوُّن النقائل، كما يُشير إلى أن الوصف الطفري للورم الأساسي، كوجود طفرات في الجين TLE1 قد يُساعد في التعرُّف على المرضى الذين من المرجَّح أن تتشكَّل لديهم تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات ومن ثَمَّ قد يستفيدوا من التدخُلات العلاجية التي تُعرقل تشكيل هذه التجمُّعات.  

وبالنظر إلى المستقبل، ينبغي التغلب على عديد من المشكلات الرئيسية قبل محاولة استهداف تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات في العيادات. والأمر الأكثر أهمية، أنه لا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت العَدِلات هي السبب وراء زيادة قدرة الخلايا الورميَّة الجوَّالة على إحداث النقائل، أم أنها تميل إلى تشكيل تجمُّعات مع الخلايا الورميَّة الجوَّالة التي لديها قدرة كبيرة على إحداث النقائل. وعلى الرغم من أن استنفاد العَدِلات أدى إلى عرقلة تشكيل النقائل الرئوية في دراسة شتيربا وزملائه، فإن هذا النهج لا يمنع تجمُّع الخلايا الورميَّة الجوَّالة مع العَدِلات فحسب، بل يمنع أيضًا وظائف أخرى للعَدِلات تدعم عملية تشكيل النقائل. إحدى الطرق التي يمكن من خلالها التحقق على نحو محدَّد من الارتباط بين تجمُّع الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات وتشكُّل النقائل قد تتمثَّل في تتبُّع مصير الخلايا الورميَّة الجوَّالة التي خضعت للهندسة الوراثية بحيث تخلو من بروتين VCAM-1، مما يؤدي إلى تعويق قدرتها على تشكيل تجمُّعات مع العَدِلات. فهل ستتمكن هذه الخلايا الورميَّة الجوَّالة من الانتقال من موقعها الأساسي إلى موقع ثانوي، وإذا حدث ذلك، فهل ستكون قادرة على التكاثر أم أن الخلايا المناعية ستقضي عليها؟  

ثمة مسألة محورية أخرى تتمثل في تحديد مدى إمكانية التدخل العلاجي الذي يستهدف تجمٌّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة مع العَدِلات. ومن غير المعلوم ما إذا كانت العَدِلات والخلايا السرطانية تتجمع في الورم الأساسي، ومن ثَمَّ يدخلان مجرى الدم معًا. ومن غير المعلوم أيضًا ما إذا كان وجود تجمُّعات الخلايا الورميَّة الجوَّالة والعَدِلات في الدم يدل أيضًا على أن خلايا ورميَّة جوَّالة أخرى مُرافقة للعَدِلات قد أنشأت نقائل بالفعل. قد تتمثَّل المنظومة المناسبة للتعاطي مع هذه الأمور في النماذج السرطانية من الفئران التي أُخضعت للهندسة الوراثية، والتي تُلخص التقدم التدريجي للسرطان جنبًا إلى جنب مع استجابات الخلايا المناعية المصاحبة له. فهذه الحيوانات من شأنها أن تُوفر نموذجًا أكثر ارتباطًا بمسار تطور السرطان البشري من نماذج الفئران التي استخدمها شتيربا وزملاؤه، والتي كانت تُعاني نقصًا مناعيا في الأساس.

 لقد قدَّم شتيربا وزملاؤه رؤىً مهمة كاشفة ذات صلة بالعمل المتنامي الذي يُبين كيف تعمل العَدِلات على تعزيز النقائل، وكيف تتفاعل الخلايا الورميَّة الجوَّالة مع أنواع أخرى من خلايا الدم. وكلّما تعلمنا مزيدًا عن التفاعلات الخلوية التي تُؤثر في تشكيل النقائل، قد نتمكَّن من الاقتراب أكثر من ابتكار علاجات يمكنها القضاء على السرطان تمامًا. 

References

  1. Mohme, M., Riethdorf, S. & Pantel, K. Nature Rev. Clin. Oncol. 14, 155–167 (2017). | article
  2. Szczerba, B. M. et al. Nature 566, 553–557 (2019). | article
  3. Jansson, S., Bendahl, P.-O., Larsson, S.-M., Aaltonen, K. E. & Rydén, L. BMC Cancer 16, 433 (2016). | article
  4. Granot, Z. et al. Cancer Cell 20, 300–314 (2011). | article
  5. Coffelt, S. B. et al. Nature 522, 345–348 (2015). | article
  6. Wculek, S. K. & Malanchi, I. Nature 528, 413–417 (2015). | article
  7. Albrengues, J. et al. Science 361, eaao4227 (2018). | article
  8. Shaul, M. E. & Fridlender, Z. G. FEBS J. 285, 4316–4342 (2018). | article
  9. Wellenstein, M. D. & de Visser, K. E. Immunity 48, 399–416 (2018). | article
  10. Cools-Lartigue, J. et al. J. Clin. Invest. 123, 3446–3458 (2013). | article

ميكالا إيجبلاد في مختبر كولد سبرنج هاربر، كولد سبرنغ هاربر، نيويورك 11724، الولايات المتحدة الأمريكية. كارين إي دي فيسر من قسم البيولوجيا وعلم المناعة، بمعهد أونكود، معهد هولندا للسرطان، 1066 سي إكس أمستردام، هولندا.  

البريد الإلكتروني:   egeblad@cshl.edu  ;k.d.visser@nki.nl