أنباء وآراء

 سرطان: الخلايا البائية تتقدم العلاجات المناعية

ثلاث دراسات تكشف أن وجود عنصرين مناعيين أساسيين في الأورام السرطانية -هما الخلايا البائية، والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية- يرتبط بنتائج إيجابية في الأفراد عند تَلَقِّيهم العلاج المناعي. 

توليا سي. برونو
  • Published online:

تهدف علاجات السرطان المناعية المُتَّبَعة حاليًّا إلى تنشيط نوعٍ من الخلايا المناعية، يُطلق عليه الخلايا التائية القاتلة، بهدف مهاجمة السرطان، غير أن هذا النوع من العلاج لا يحقق فائدة إكلينيكية مستمرة، إلا في 20% فحسب من الأفراد المصابين بالمرض1. وقد يساعدنا التركيز على خلايا مناعية أخرى موجودة في أورام المرضى على تحسين نتائج العلاج. وفي الوقت الحالي، تُظهِر ثلاث دراساتٍ –أجراها كل من الباحثة كابريتا وزملاؤها2، والباحث بيتيتبريز وزملاؤه3، والباحثة هيلمِنك وزملاؤه4– أن وجود الخلايا البائية داخل الأورام البشرية، في حجيرات، يُطلق عليها المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية (TLS)، يرتبط باستجابةٍ إيجابية للعلاجات المناعية. وتمثل هذه الدراسات التكميلية إضافة إلى مجموعة الأدوات المستخدَمة في العلاج المناعي، من خلال تقديم وسائل جديدة للتنبؤ بمآل المرض. 

كان يُنظر إلى وجود الخلايا البائية في الأورام السرطانية باعتباره مؤشرًا ينبئ بزيادة معدَّل بقاء المرضى على قيد الحياة 6،5، لكنْ وردت تقارير، بعضها يدعم وجود دور للخلايا البائية في الأورام، وبعضها الآخر ينفيه7. وتعكس هذه التقارير المختلفة الأدوار المتعددة التي يمكن أن تلعبها الخلايا البائية في الأورام. فمِن العناصر التي تلعب دورًا في أداء الخلايا البائية لوظيفتها في مكافحة الورم.. عملية تنشيط هذه الخلايا. وتَستلزِم عملية التنشيط تلك ارتباط البروتينات المشتقة من الورم ببروتين المستقبِلات الموجودة علي سطح الخلية البائية، ثم يَستَلزِم التنشيط معالجة هذه البروتينات المشتقة من الورم، لإنتاج جزيئات أصغر، تُسمَّى المستضدات. وتشارك عوامل مساعدة إضافية في عملية التنشيط. ومن هنا، تستطيع الخلايا البائية المُنشَّطة أن تُطْلِق أجسامًا مضادة تقوم بوَسْم خلايا الورم، حتى تَجري مهاجمة خلاياه عن طريق عناصر خلوية فاعلة أخرى في الجهاز المناعي (وهي عملية تُعرف بموت الخلايا المعتمد على الأجسام المضادة)8. كما يمكن للخلايا البائية المُنشطة أن «تُوجِّه» الخلايا التائية عن طريق تقديم مستضدات الأورام إليها. وهو ما يُمكِّن الخلايا التائية من استهداف خلايا الورم بشكل فعال9. ومع ذلك.. يمكن أيضًا للخلايا البائية في الأورام أن تنتِج عوامل مثبِّطة تعوق وظيفة الخلايا المناعية (الشكل رقم١). وقد تتمثل هذه العوامل في جزيئات تبعث بإشارات، وتُثبِط الجهاز المناعي11،10،7، وقد تتمثل أيضًا في جزيئات مثبطة موجودة علي سطح الخلايا البائية، تقلل من قدرة الجسم على استهداف خلايا الورم، وقتْلها.

شكل رقم 1| أوجه متعددة للخلايا البائية في بيئة الورم الميكروية. يُعتقَد أن للخلايا البائية أدوارًا متعددة في تعزيز قدرة الجهاز المناعي علي قتل خلايا الأورام، أو تثبيطها. وهذا يعتمدعلى ما إذا كانت هذه الخلايا توجدداخل الطور الناضج، أم غير الناضج منحجيرات منفصلة تُدعى المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية (TLS)، وهي(تضم أيضًا الخلايا التائية). أ. فيما يخص المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية غير الناضجة ذات التركيب المفكك، تشير إحدى النظريات إلى أن الخلايا البائية تنتج عوامل مثبطةللمناعة في هذه الحالة. وهذه العوامل قد تكون جزيئاتتُطْلِقها الخلايا البائية،تثبط استجابة الخلايا المناعية الأخرى، وقد تكون جزيئات موجودة على سطح الخلايا البائية، تمنع استهداف خلايا الورم وتدميرها. وقد تَظهَر أيٌّ مِن آليات التثبيط هذهإذاكان هناك قَدْر أقلّ من التفاعلبين الخلايا البائية، والخلايا التائية، وتفاعل أكبر مع الورم الخبيث. والآن، تقدِّم ثلاث دراساتٍ2-4 دليلًا غير مباشر على أن وجود المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها غير الناضجة يرتبط بنشاط منخفضللخلايا التائية في الأورام. ب. على النقيض من ذلك.. تُطلِق الخلايا البائية الموجودة في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية الناضجة مُحْكَمة التركيب أجسامًا مضادةً يمكنهااستهداف الأورام. ويمكن للخلايا البائية أن تقدِّم البروتين المشتق من الورم، الذي يُسمَّى بالمستضد (باللون الأصفر) إلى الخلايا التائية الموجودة في الورم، وهو ما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية. وتشير هذه الدراسات إلى أن وجود الخلايا البائية في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها الناضجة يرتبط بزيادة نشاط الخلايا التائية، وهو ما يحسِّن قدرة الجهاز المناعي على استهداف خلايا الورم، ويزيد من احتمالات استجابة الورم للعلاج المناعي.

شكل رقم 1| أوجه متعددة للخلايا البائية في بيئة الورم الميكروية. يُعتقَد أن للخلايا البائية أدوارًا متعددة في تعزيز قدرة الجهاز المناعي علي قتل خلايا الأورام، أو تثبيطها. وهذا يعتمدعلى ما إذا كانت هذه الخلايا توجدداخل الطور الناضج، أم غير الناضج منحجيرات منفصلة تُدعى المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية (TLS)، وهي(تضم أيضًا الخلايا التائية). أ. فيما يخص المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية غير الناضجة ذات التركيب المفكك، تشير إحدى النظريات إلى أن الخلايا البائية تنتج عوامل مثبطةللمناعة في هذه الحالة. وهذه العوامل قد تكون جزيئاتتُطْلِقها الخلايا البائية،تثبط استجابة الخلايا المناعية الأخرى، وقد تكون جزيئات موجودة على سطح الخلايا البائية، تمنع استهداف خلايا الورم وتدميرها. وقد تَظهَر أيٌّ مِن آليات التثبيط هذهإذاكان هناك قَدْر أقلّ من التفاعلبين الخلايا البائية، والخلايا التائية، وتفاعل أكبر مع الورم الخبيث. والآن، تقدِّم ثلاث دراساتٍ2-4 دليلًا غير مباشر على أن وجود المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها غير الناضجة يرتبط بنشاط منخفضللخلايا التائية في الأورام. ب. على النقيض من ذلك.. تُطلِق الخلايا البائية الموجودة في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية الناضجة مُحْكَمة التركيب أجسامًا مضادةً يمكنهااستهداف الأورام. ويمكن للخلايا البائية أن تقدِّم البروتين المشتق من الورم، الذي يُسمَّى بالمستضد (باللون الأصفر) إلى الخلايا التائية الموجودة في الورم، وهو ما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية. وتشير هذه الدراسات إلى أن وجود الخلايا البائية في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها الناضجة يرتبط بزيادة نشاط الخلايا التائية، وهو ما يحسِّن قدرة الجهاز المناعي على استهداف خلايا الورم، ويزيد من احتمالات استجابة الورم للعلاج المناعي.

كبر الصورة

تتكون المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية من تكتلات للخلايا المناعية (في الغالب من الخلايا التائية والبائية) تنشِئ استجابةً لمحفزٍ مناعيّ. وتقوم هذه المجموعة في حالتها الناضجة برعاية نمو الخلايا البائية ووظائفها في منطقة داخلية من هذه البِنَى، تُعرف بمركز النَّتَش، وفي المقابل لا تحتوي المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها غير الناضجة على مراكز نَتَش مناسبةٍ. ولهذا.. فقد لا تقدم الرعاية اللازمة لأداء الخلايا البائية لوظائفها على أكمل وجه. كما أنّ وجود المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في الورم يرتبط بزيادة معدل بقاء المرضى على قيد الحياة في العديد من أنواع السرطان12. وتؤكد الدراسات الثلاث القائمة سالفة الذكر هذا السلوك في سياق العلاج المناعي، موضحةً أن ارتشاح الخلايا البائية في الورم -بالتزامن مع وجود المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية- يرتبط باستجابة أفضل لهذا النوع من العلاج.

وقد قامت كابريتا وزملاؤها بدراسة مصابين بنوع من السرطان، يسمي سرطان الخلايا الصبغية النُقيلي، كما قام بيتيتبريز وزملاؤه بدراسة الأشخاص المصابين بالساركومة، وهو سرطان يصيب العظام. ووجد الفريقان أن وجود الخلايا البائية في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في الورم قبل العلاج كان مرتبًطا بازدياد احتمالية استجابة أورام المصابين للعلاج المناعي. وبرهنت هيلمِنك وزملاؤها على صحة هذه النتائج فيما يخص سرطان الخلايا الصبغية النقيلي، وأبلغت عن وجود الاتجاه نفسه أثناء عملية المعالجة الأولية لسرطان الخلايا الكلوية. وأوضح هؤلاء الباحثون أيضًا أنه -أثناء العلاج- تكون المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية أكثر شيوعًا عند الأشخاص الذين تستجيب أورامهم للعلاج، مقارنةً بهؤلاء الذين لا تستجيب أورامهم له. وهذه العلاقة الزمنية مهمة، فقبل العلاج، إذا كانت المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية موجودةً، فمن الممكن اعتبارها مؤشرًا للتنبؤ باستجابة المريض للعلاج المناعي، في حين يشير وجودها أثناء العلاج إلى تعرُّض تشكيلاتٍ رئيسةٍ من الخلايا المناعية لتوجيه يدفعها إلى تكوين هذه المجموعة. وتحديد هذه التشكيلات الخلوية قد يساعد على تصنيع علاجاتٍ جديدةٍ وفعالةٍ تَعتمِد على المناعة.

اكتشفت المجموعات البحثية الثلاث أن وجود الخلايا البائية، وبصمة المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية، كانا عادةً أكثر وضوحًا في الحالات المستجيبة للعلاج، مقارنة بغير المستجيبة. وفوق ذلك.. كانت هذه البصمة أكثر وضوحًا من البصمة المعتادة للخلايا التائية، التي تُستخدَم حاليًّا لفهْم نتائج العلاج المناعي. ويشير هذا إلى أن الخلايا البائية والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية يمكنهما أن يلعبا دورًا محوريًّا في المقاومة المناعية للأورام.

وبالإضافة إلى هذه النتائج التي تدعم بعضها بعضًا، ألقت كل دراسةٍ الضوءَ على دور فريد من نوعه للخلايا البائية، أو المجموعة الثالثة من البنى الليمفاوية في المقاومة المناعية للأورام، فأولًا: أوضحت كابريتا وزملاؤها أن الخلايا البائية داخل المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية تتآزر مع الخلايا التائية القاتلة، التي يمكن أن تستهدف خلايا الأورام في النهاية. وثانيًا، وصف بيتيتبريز وزملاؤه بصمات تميز المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها الناضجة، في أورام الساركومة. وقد تدل هذه النتائج ضمنيًّا على أن المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها الناضجة يمكنها أن توجد في أماكن إصابةٍ بالورم، لم يكن يُعتقَد -في العادة- أن الخلايا المناعية ترتشح فيها، وهي ظاهرة لم تُثبَت من قبل. وثالثًا: وجدت هيلمِنك وزملاؤها أن مستقبِلات الخلايا البائية أكثر تنوُّعًا لدى المستجيبين للعلاج، مقارنةً بغير المستجيبين. ويشير هذا إلى أن مجموعات الخلايا البائية عند المستجيبين للعلاج ربما تملك قدرة أكبر على التعرف على مستضدات الأورام بصورة دقيقة، مقارنة بالخلايا البائية عند مَن لا يستجيبون للعلاج.

وتعتمد هذه الأوراق البحثية الثلاث على براعة تقنية، إذ تستخدم بيانات مُحكمة من الناحية الإحصائية لمجموعات المرضى، لتجعل الخلايا البائية والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في صدارة المقاوَمة المناعية للأورام. ومع ذلك.. فما زال هناك الكثير مما يجب معرفته، حيث يجب إيلاء المزيد من الاهتمام لفهْم كيفية تكوُّن المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في الأورام. ومن الواضح أن هذه البِنَى متنوعة، ويمكن أن تكون في صورة ناضجة، أو غير ناضجة. فما الذي يعنيه هذا التنوُّع إذن فيما يخص وظيفة الخلايا البائية في المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية، وما الذي يتسبب في تحفيز «نوع» بعينه من هذه البِنَى، بدلًا من أنواع أخرى؟ ويجب كذلك وضْع إسهام العوامل البيئية -مثل التدخين، والعدوى الفيروسية والبكتيرية- في الاعتبار، جنبًا إلى جنبٍ مع جنس الشخص، وعمره، ونوع الورم.

ويجب أن يتساءل الباحثون أيضًا عمّا إذا كان من الممكن أن يجري بانتظام تحفيز المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في حالتها الناضجة للتكوُّن في الأورام، أم لا؛ من أجل تحقيق الاستفادة القصوى من المناعة المعتمدة على الخلايا البائية. وستتطلب دراسة هذا الموضوع إجراء أبحاثٍ على الخلايا البائية، والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في الأشخاص الذين لم يخضعوا للعلاج بعد، إلى جانب وضع نموذج دقيق لبيئة الأورام البشرية الميكروية. وتشير الأدلة الحالية إلى أن الخلايا البائية تعرقل -في الواقع- الاستجابات المقاوِمة للورم في معظم نماذج السرطان في الفئران13-15. ومع ذلك.. فإن وجود المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية نادر في هذه الحيوانات، وقد يغيِّر عدم وجود هذه المجموعة من مصير الخلايا البائية ووظيفتها بالتبعية. وفي واقع الأمر، نحن بحاجة إلى معرفة المزيد عن وظائف الخلايا البائية خارج نطاق المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية، وذلك لتكوين صورة كاملة عن هذه الخلايا داخل بيئة الورم الميكروية.

وما تزال هناك حاجة إلى تحديد المدى الكامل للوظائف التي تؤديها الخلايا البائية في الأورام. فبالإضافة إلى أدوارها المعروفة في إنتاج أجسام مضادة خاصة بالورم وتقديم المستضدات9،8، فمن المحتمل أن تكون لها أدوار أخرى، كتحفيز موت الخلايا المعتمِد على الأجسام المضادة، على سبيل المثال. ومن الضروري أيضًا أن يجري ربط هذه الوظائف بأنواع محددة من الخلايا البائية، وأن يجري تعيين ما إذا كانت هذه الخلايا تقع داخل المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية، أم خارجها. فمن الجدير بالذكر أن هناك مؤشرات حيوية واضحة تدل على الأنواع الفرعية من الخلايا البائية، لكن ربط هذه الأنواع الفرعية بوظائف في الأورام البشرية من شأنه أن يساعدنا على تصميم علاجات قادرة علي تعزيز وظائف محددة مقاوِمة للورم. وفوق ذلك.. من شأن هذه المعرفة أن تساعدنا على فهْم ما إذا كانت الأنواع الفرعية من الخلايا البائية تؤدي مهام منفصلة، أم لا، أو ما إذا كان هناك تداخل بين هذه الأنواع الفرعية، أم لا. وعلى سبيل المثال.. هل تستطيع الخلية البائية نفسها أن تنتج جسمًا مضادًّا خاصًا بالورم، وأن تقدم المستضدات إلى الخلايا التائية؟ بعض هذه الأبحاث يمكن إجراؤها على الأورام البشرية، لكن الدراسات المتعمقة عن آليات عمل هذه الخلايا ستتطلب وجود نماذج فسيولوجية ذات صلة، تحتوي على مجموعة ثالثة من البِنَى الليمفاوية، تنشأ بصورة طبيعية.

وفيما يتعلق بالدلالات الإكلينيكية، فإن الدراسات الجارية تشير إلى أن العلاجات التي تهدف إلى تعزيز استجابات الخلايا البائية يجب أن تحظى بالأولوية، بوصفها مكمِّلًا للعلاجات المناعية التي تُجرى عن طريق الخلايا التائية. ويجب أن يتساءل الباحثون عمّا إذا كان بالإمكان تصميم الخلايا البائية، أم لا، لتستهدف مستضدات أورام محددة، بطريقة تماثل الجهود الحالية لتصميم خلايا تائية تستهدف المستضدات. وبشكل أعمّ.. هل يمكن تحسين العلاجات المناعية عن طريق تحفيز الخلايا البائية، لتتكون داخل المجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية، بعدما تلقَّى الشخص علاجًا مناعيًّا معتمِدًا على الخلايا التائية؟

بوجه عام.. يجب أن تمثل الدراسات الثلاث الحالية نقطة انطلاقٍ لدراسات مستقبلية تعمل على فهْم آليّات عمل الخلايا البائية، والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية في السرطان. وسيكون فهْم الطريقة التي يمكن بها مزْج العلاجات الحالية مع مقارباتتُسخّر الخلايا البائية، والمجموعة الثالثة من البِنَى الليمفاوية،ضروريًّا لتطوير علاجات مناعية فعالة تَعتمِد على الخلايا البائية.

References

  1. Brahmer, J. R. et al. J. Clin. Oncol. 28, 3167–3175 (2010). | article

  2. Cabrita, R. et al. Nature 577, 561–565 (2020). | article
  3. Petitprez, F. et al. Nature 577, 556–560 (2020). | article
  4. Helmink, B. A. et al. Nature 577, 549–555 (2020). | article
  5. Shimabukuro-Vornhagen, A. et al. Oncotarget 5, 4651–4664 (2014). | article

  6. Germain, C. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 189, 832–844 (2014). | article

  7. Shalapour, S. et al. Nature 521, 94–98 (2015). | article
  8. DeFalco, J. et al. Clin. Immunol. 187, 37–45 (2018). | article
  9. Bruno, T. C. et al. Cancer Immunol. Res. 5, 898–907 (2017). | article

  10. Kessel, A. et al. Autoimmun. Rev. 11, 670–677 (2012). | article
  11. Khan, A. R. et al. Nature Commun. 6, 5997 (2015). | article
  12. Sautes-Fridman, C., Petitprez, F., Calderaro, J. & Fridman, W. H. Nature Rev. Cancer 19, 307–325 (2019). |article

  13. Affara, N. I. et al. Cancer Cell 25, 809–821 (2014). | article
  14. Shalapour, S. et al. Nature 551, 340–345 (2017). | article
  15. Ammirante, M. et al. Nature 464, 302–305 (2010). | article

تعمل توليا سي. برونو في قسم المناعة بجامعة بيتسبرج في بيتسبرج، بنسلفانيا 15215، الولايات المتحدة الأمريكية، وكذلك في مركز هيلمان للسرطان، التابع لمركز جامعة بيتسبرج الطبي، بيتسبرج.

البريد الإلكتروني: tbruno@pitt.edu