ملخصات الأبحاث

طفرات تمنع شقّ إنزيم كاسبيز لبروتين RIPK1 تتسبب في مرض التهاب ذاتي

 .N. Lalaoui et al
  • Published online:

يُعَدّ بروتين RIPK1 منظِّمًا أساسيًّا لمسارات تأشير المناعة الفطرية. ولضمان حدوث استجابة التهابية مُثلى، فإنّ هذا البروتين يُنظّم  في الفترة التي تلي مرحلة الترجمة، من خلال عمليات محددة المعالم من الفسفرة، أو إضافة بروتين اليوبيكويتين، وكذلك عمليات الشق التي يسببها بروتين كاسبيز-8. وعلى الرغم من أنه من المُعتقد أن عملية الشق هذه تعوق تفعيل بروتين RIPK3 وعملية موت الخلايا المُبرمج بالنخر، إلا أن الأهمية الفسيولوجية لهذه العملية ما زالت غير واضحة.

في البحث المنشور، يوضح الباحثون أن الطفرات المُغلِّطة متغايرة الألائل، D324N، وD324H، وD324Y تمنع كسر إنزيم كاسبيز لبروتين RIPK1 في البشر، وتتسبب في إصابة مبكرة بمتلازمة الحمى الدورية، و تضخم حاد متقطع في العقد الليمفية، وهي حالة أطلق الباحثون عليها مصطلح: «متلازمة الالتهاب الذاتي المُحفّز بمقاومة بروتين RIPK1 للشقّ». ولتحديد آلية حدوث هذا المرض، استنسخ الباحثون سلالة فأر تحمل طفرة مقاومة للشقّ في جين Ripk1D325A. وفي حين أن الفئران من سلالة -/-Ripk1 ماتت في فترة ما بعد الولادة، إثر التهاب جهازيّ، فإن فئران سلالة Ripk1D325A/D325A  ماتت أثناء مرحلة التكوّن الجنيني. وأمكن منع حالة الوفاة الجنينيّة تمامًا من خلال فقدان جينَي Casp8، و Ripk3 معًا، ولكنها لم تُمنع بفقدان جين Ripk3، أو Mlkl، كل على حدة.

تسبب فقدان نشاط كينيز الخاص بـ RIPK1 أيضًا في منع الوفاة الجنينية لسلالة Ripk1D325A/D325A، رغم موت الفئران قبل فطامها، إثر التهاب أعضاء متعددة بشكل معتمِد على بروتين RIPK3. وبشكل يتسق مع ما سبق، كانت الخلايا ذات الطفرات من النوع Ripk1D325A/D325A، و +/Ripk1D325A  فائقة الحساسية لعمليتي موت الخلايا المُبرمج، وموت الخلايا المبرمج بالنخر، المحفّزتين بعامل نخر الورم، والمعتمدتَين على بروتين RIPK3. واستمرت سلالة الفئران متغايرة الألائل ذات جين +/Ripk1D325A  حية وطبيعية بعد الولادة بدرجة كبيرة، ولكنها مُفرطة الاستجابة للمحفّز الالتهابي داخل الجسم.

تكشفتلك النتائج عن أهمية شق إنزيم كاسبيز لبروتينRIPK1 أثناء النمو الجنيني، كما تبيِّن أن كسر إنزيم كاسبيزلبروتينRIPK1 لا يمنع فقط عملية موتالخلايا المبرمج بالنخر، ولكنه يحافظ أيضًا على الإتزان الالتهابي الداخلي على مدى الحياة.