أنباء وآراء

علم الأعصاب: الخلايا النجميّة تقود اضطراب فرط النشاط

إن التواصل الجزيئيّ بين الخلايا العصبيّة والخلايا نجميّة الشكل - المسمَّاة بالخلايا النجميَّة - في الجسم المخطط في أدمغة الفئران يؤدِّي إلى فرط النشاط السلوكيّ، وضعف الانتباه، وهي حالة تشبه اضطراب نقص الانتباه، المصحوب بفرط النشاط. 

سيواه جاو، وهايلان هو

  • Published online:

الخلايا النجميّة هي خلايا تأخذ شكل النجمة، وتشكل نسبة قوامها 40% من خلايا أدمغة الثدييات. وفي البداية، اعتبرت الخلايا النجميّة بمثابة "الصمغ" الذي يلصق الخلايا العصبيّة ببعضها بعضًا، إلا أنها في الحقيقة تلعب أدوارًا بالغة الأهمية في عملية استتباب الدماغ، وفي تنظيم عملية تكوين المشابك العصبية، واكتمال نموها، وأدائها لوظيفتها، وإزالتها. والمشابك العصبية هي الوصلات التي تتواصل من خلالها الخلايا العصبيّة مع بعضها  بعضًا1-. وعلى الرغم من أن العلماء قد أحرزوا تقدُّمًا كبيرًا في تفسير دور الخلايا النجميّة1-4، فقد بدأنا بالكاد فهْم الكيفية التي تضطلع بها بتنظيم الدوائر العصبيّة، والتأثير على السلوكيّات المرتبطة بالاضطرابات العصبيّة والنفسيّة5-9. وقد قدّم ناجاي وزملاؤه10 في تقريرهم في دورية «سِل» Cell أدلة من تجارب أُجريت على الفئران؛ للبرهنة على أن التنشيط الانتقائيّ للخلايا النجمية في الجسم المخطط ­- وهو منطقة من الدماغ تدمج الإشارات العصبية الصادرة من أجزاء عديدة من المخّ؛ لتنسيق الحركات الإراديّة11- يحفز حدوث تغيّرات سلوكيّة مشابِهة لأعراض اضطراب نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط (ويشار إليه اختصارًا باسم ADHD) في البشر، وذلك من خلال عملية تواصل مع الخلايا العصبيّة بمنطقة الجسم المخطط.

إنّ نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط  هو اضطراب نفسيّ وعصبيّ نمائيّ شائع، يصيب حوالي 5% من الأطفال حول العالم، وأبرز أعراضه فرط النشاط (أو التَمَلْمُل)، وصعوبة إيلاء انتباه مستمر12. ورغم أنه سبق أن جرى الربط بين الخلل في وظيفة الجسم المخطط، والإصابة باضطراب نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط13، فإن الآليّات الكامنة التي تحكم الكيفية التي قد يسهم بها الجسم المخطط – وخاصة الخلايا النجميّة به – في الإصابة بالاضطراب ما تزال مجهولة. ويتكوَّن معظم الجسم المخطط من نوعٍ خاصّ من الخلايا العصبيّة المثبِّطة (أي الكابتة لنشاط الخلايا العصبيّة المتصلة بها)، المتوسطة الحجم، التي توجد بها عدة نتوءات صغيرة، تسمَّى أشواكًا. وتستقبل هذه الأشواك مُدْخَلاتٍ واردة من المشابك العصبية الموجودة بالخلايا العصبيّة الأخرى. وحينما تُنَشَط هذه الخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم (MSNs)، فإنها تفرز جزيء الناقل العصبيّ المُثَبِّط «جابا» GABA (حمض جاما أمينوبيوتيريك)؛ لتقليل نشاط الخلايا العصبيّة الأخرى، وتتحكَّم الخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم مجتمعةً في الحركات السلوكيّة14.

ولأنّ الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم مختلطة بالخلايا النجميّة، وتتصل بها اتصالًا وثيقًا15، قرر ناجاي وزملاؤه إجراء دراسة؛ لمعرفة ما إذا كان تنشيط الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم قد يؤثر على نشاط الخلايا النجميّة المحيطة بها، أم لا. وراقب الباحثون نشاط الخلايا النجميّة، عن طريق تحفيز هذه الخلايا للتعبير عن مؤشرٍ كالسيوم مرمَّز جينيًّا، وهو بروتين يتألق مستجيبًا للزيادة في تركيز أيونات الكالسيوم (التي تسهم في التأشير الخلويّ). ووجد الباحثون أنهم حينما حفَّزوا الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم باستخدام تيارٍ كهربيّ، ازداد مستوى تأشير أيونات الكالسيوم في الخلايا النجميّة القريبة. واعتمدت هذه الزيادة على إفراز جزيء «جابا» من الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم، وعلى تنشيط مستقبلات «جابا» من النوع B (مستقبلات GABAB)، التي توجد في غشاء الخلية، والتي تثبِّط النشاط في باقي الخليّة حينما ترتبط بجزيء «جابا». وهذه المستقبلات هي أمثلة على نوعٍ من البروتينات الغشائية، معروف باسم المستقبِل المقترن ببروتين "جي" المثبط (GiPCR)، وهو يثبِّط نشاط الخليّة بإفراز بروتين "جي" المُثَبِّط (Gi) داخلها.

يعبِّر كلٌّ من الخلايا العصبية، والخلايا النجميّة عن مستقبلات «جابا» من النوع B. ومن هنا، عمد الباحثون إلى البدء في الفصل ما بين تأثير مستقبلات «جابا» من النوع B في الخلايا النجمية، وتأثيرها في الخلايا العصبية، داخل الجسم المخطط، إلا أنهم لم يتمكَّنوا من إنضاب هذه المستقبلات بشكل انتقائي في الخلايا النجمية في الجسم المخطط. لذا.. وبدلًا من ذلك، استعانوا بأداةٍ تحاكي تنشيط هذه المستقبلات في الخلايا النجميّة، إذ حفّزوا داخل الخلايا النجميّة في الجسم المخطط في الفئران التعبير بشكل انتقائي عن المستقبِل hM4Di، وهو نسخة معدلة من مستقبِل آخر من المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط (المستقبِل المسكارينيّ البشري M4). ويُنَشَّط المستقبِل hM4Di انتقائيًّا باستخدام دواء يسمَّى «N-أكسيد الكلوزابين» (Clozapine N-oxide (CNO. وهكذا، فإن علاج الفئران بدواء «N-أكسيد الكلوزابين» أدّى إلى زيادة شديدة في مستويات أيونات الكالسيوم في الخلايا النجميّة المُعَبِّرة عن المستقبِل hM4Di. ولاحظ الباحثون أن علاج الفئران بدواء «N-أكسيد الكلوزابين» تَسَبَّب أيضًا في إصابة الفئران بنقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط السلوكي، حسب التقديرات المستنِدة إلى قياس حركات الحيوانات، والوقت الذي تقضيه في تفحُّص أشياء جديدة، من جملة سلوكيّات أخرى، وهو ما ذكر بأعراض اضطراب نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط في البشر.

بعد ذلك، تساءل ناجاي وزملاؤه عن كيفية نشوء فرط النشاط السلوكيّ من تنشيط المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبَّط في الخلايا النجميّة. وبفحص أنماط إطلاق الإشارات العصبية الكهربية من الخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم، المجاوِرة لخلايا نجميّة عبَّرت عن المستقبِل hM4Di، وجد الباحثون أن العلاج بدواء «N-أكسيد الكلوزابين» قد عزّز النبضات الكهربيّة الصادرة من الخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم، وحسَّن استجابات هذه الخلايا للمُدْخَلَات الآتية من الخلايا العصبيّة في القشرة المخيّة للدماغ. وللكشف عن الآليّات الجزيئيّة الكامنة وراء هذه التغيّرات التي تُسَبِّبها الخلايا النجميّة في نشاط الخلايا الشوكية متوسطة الحجم، حلل ناجاي وزملاؤه مستويات جزيئات نسخ الحمض النوويّ الريبيّ في الخلايا النجميّة في الجسم المخطط، ووجدوا أن التعبير عن جزيء يسمَّى «ثرومبوسبوندين 1» thrombospondin  1 قد ارتفع بدرجة كبيرة في الخلايا النجميّة التي بها نسخ منشطة من المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط.

يعزِّز الجزيء «ثرومبوسبوندين 1» عملية تكوين مشابك عصبيّة جديدة أثناء نموّ الدماغ16. وقد وجد ناجاي وزملاؤه أن الخلايا النجميّة في الجسم المخطط في الفئران البالغة قادرة على استغلال الآليّة الجزيئيّة نفسها؛ لتعزيز نموّ المشابك العصبية بين الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم، وبالتالي زيادة إطلاق الإشارات العصبية الكهربية من هذه الخلايا الشوكية. ومن الأهمية بمكان أن حجب تأشير الـ«ثرومبوسبوندين 1» –باستخدام مثبِّط جزيئيّ لمستقبِل الـ«ثرومبوسبوندين 1» في الخلايا العصبيّة – قد منع الزيادات في نموّ المشابك العصبية بين الخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم، تلك الزيادات التي حفزها دواء «N-أكسيد الكلوزابين». كما منع إطلاق الإشارات العصبية الكهربية من الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم، ومنع فرط النشاط السلوكيّ الذي يسببه دواء «N-أكسيد الكلوزابين». وفي المُجْمَل، تشير هذه النتائج إلى أن التنشيط المفرط للخلايا النجميّة في الجسم المخطط في الفئران البالغة يمكن أن يعيد تنشيط آليّة نمائيّة يعزّز فيها الـ«ثرومبوسبوندين 1» نموّ المشابك العصبية، وهو ما يتسبب في نشاطٍ غير عادي في الجسم المخطط، وفرط في النشاط السلوكيّ.

ويكشف ناجاي وزملاؤه أن التنشيط المفرط الانتقائي للخلايا النجميّة في منطقة معيَّنة من الدماغ قد يؤدي إلى إحداث سلوكيات شبيهة بأعراض اضطراب نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط. كما يسلِّط الباحثون الضوء على تفاعلٍ متبادَل بين الخلايا العصبية والخلايا النجميّة، يعزز من خلاله هذان النوعان من الخلايا نشاط بعضهما بعضًا (شكل 1). إنّ كون هذه الآليّة تشبه دائرة من التأثيرات المتبادلة المفاقمة لبعضها بعضًا، قد يفسِّر قدرة تنشيط المستقبِلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط في الخلايا النجمية على إحداث اضطرابات سلوكيّة بسرعة عالية (خلال ساعتين). ويمثل هذا البحث إضافة جيّدة إلى العدد المتزايد من البحوث التي توضِّح أهميّة الخلايا النجميّة في وظيفة الدماغ، وأهمية الدور الذي تلعبه في الإصابة بالاضطرابات النفسيّة5-7.

الشكل 1 | تواصُل بين الخلايا النجميّة، والخلايا العصبيّة يؤدي إلى فرط النشاط السلوكيّ في الفئران. أ: تحفيز الخلايا المسمَّاة بالخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم (MSNs) في منطقة الجسم المخطط من الدماغ يفرز جزيء الناقل العصبيّ «جابا» GABA (حمض جاما أمينوبيوتيريك)، الذي ينشِّط مستقبلات «جابا» من النوع B (وهي من أمثلة مجموعةٍ من البروتينات الغشائية، تسمَّى المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط، أو ما يُعرف اختصارًا بـGiPCRs) في خلايا الجسم المخطط المعروفة باسم الخلايا النجميّة. ويتسبب هذا في زيادة في مستويات أيونات الكالسيوم (+Ca2) في الخلايا النجميّة. ب: استخدم ناجاي وزملاؤه10الدواء «N-أكسيد الكلوزابين» (CNO)؛ لتنشيط نوعٍ معدل من المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط، ينشِّطه هذا الدواء (يسمَّى المستقبِل hM4Di)، وهو مستقبِل عبَّرت عنه الخلايا النجميّة في الجسم المخطط في الفئران؛ وذلك بهدف محاكاة تنشيط مستقبلات «جابا» من النوع B انتقائيًّا في الخلايا النجميّة. وأدّى علاج الفئران بدواء «N-أكسيد الكلوزابين» إلى زيادة مستويات أيونات الكالسيوم في الخلايا النجمية، وإلى زيادة مستوى تعبير الخلايا عن البروتين «ثرومبوسبوندين 1» TSP1. ويُعرف عن هذا البروتين أنه يعزز عملية تكوين الوصلات المشبكيّة بين الخلايا العصبيّة، ويعزز نموها. وأظهر ناجاي وزملاؤه أنه في الفئران المعالَجة بدواء «N-أكسيد الكلوزابين»، يحسِّن الـ«ثرومبوسبوندين 1» من استجابات الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم للمُدْخَلات الواردة من المشابك العصبية، والصادرة عن الخلايا العصبيّة قبل المشبكية، ويزيد من إطلاق الإشارات العصبية الكهربية من الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم، وهوما يؤدي إلى فرط النشاط السلوكيّ، وحالات نقص الانتباه.

الشكل 1 | تواصُل بين الخلايا النجميّة، والخلايا العصبيّة يؤدي إلى فرط النشاط السلوكيّ في الفئران. أ: تحفيز الخلايا المسمَّاة بالخلايا العصبيّة الشوكية متوسطة الحجم (MSNs) في منطقة الجسم المخطط من الدماغ يفرز جزيء الناقل العصبيّ «جابا» GABA (حمض جاما أمينوبيوتيريك)، الذي ينشِّط مستقبلات «جابا» من النوع B (وهي من أمثلة مجموعةٍ من البروتينات الغشائية، تسمَّى المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط، أو ما يُعرف اختصارًا بـGiPCRs) في خلايا الجسم المخطط المعروفة باسم الخلايا النجميّة. ويتسبب هذا في زيادة في مستويات أيونات الكالسيوم (+Ca2) في الخلايا النجميّة. ب: استخدم ناجاي وزملاؤه10الدواء «N-أكسيد الكلوزابين» (CNO)؛ لتنشيط نوعٍ معدل من المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط، ينشِّطه هذا الدواء (يسمَّى المستقبِل hM4Di)، وهو مستقبِل عبَّرت عنه الخلايا النجميّة في الجسم المخطط في الفئران؛ وذلك بهدف محاكاة تنشيط مستقبلات «جابا» من النوع B انتقائيًّا في الخلايا النجميّة. وأدّى علاج الفئران بدواء «N-أكسيد الكلوزابين» إلى زيادة مستويات أيونات الكالسيوم في الخلايا النجمية، وإلى زيادة مستوى تعبير الخلايا عن البروتين «ثرومبوسبوندين 1» TSP1. ويُعرف عن هذا البروتين أنه يعزز عملية تكوين الوصلات المشبكيّة بين الخلايا العصبيّة، ويعزز نموها. وأظهر ناجاي وزملاؤه أنه في الفئران المعالَجة بدواء «N-أكسيد الكلوزابين»، يحسِّن الـ«ثرومبوسبوندين 1» من استجابات الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم للمُدْخَلات الواردة من المشابك العصبية، والصادرة عن الخلايا العصبيّة قبل المشبكية، ويزيد من إطلاق الإشارات العصبية الكهربية من الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم، وهوما يؤدي إلى فرط النشاط السلوكيّ، وحالات نقص الانتباه.

كبر الصورة

كما تثير الدراسة عدة تساؤلات، فعلى سبيل المثال.. نظرًا إلى أن الخلايا النجميّة تتنوع في مناطق مختلفة في الدماغ15، فهل يستخدم جميعها في أنحاء الدماغ المختلفة آليّة التنشيط نفسها التي تحفزها المستقبلات المقترنة ببروتين "جي" المثبِّط؟ وإضافة إلى ذلك، فمجموعة المستقبلات المقترنة بالبروتين "جي" المنشط (Gs)، التي تحفز نشاط الخليّة ترفع أيضًا مستويات الكالسيوم في الخلايا النجميّة في الجسم المخطط15؛ فهل ثمة اختلافات في الديناميكيات المكانيّة والزمانيّة لإشارات الكالسيوم من الخلايا النجميّة التي ينشِّطها هذان المساران اللذان يبدوان متضادين17؟ وإنْ كان الأمر كذلك، فهل تشارِك هذه المسارات في إطلاق أحداث تأشير تالية مختلفة، وتنشِّط وظائف مختلفة؟

يحتوي الجسم المخطط على نوعين فرعيين من الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم؛ أحدهما يعبِّر عن مستقبِل الدوبامين 1 (D1 MSNs)، والآخر يعبِّر عن مستقبِل الدوبامين 2 (D2 MSNs) ، ويعمل هذان النوعان الفرعيّان في مسارين متضادين؛ لتنسيق الحركات الإراديّة13. ورغم أن ناجاي وزملاءه أوضحوا أن نوعَي مستقبلات الدوبامين 1D، و2D في الخلايا العصبية الشوكية متوسطة الحجم يرسلان إشاراتٍ إلى مستقبلات «جابا» من النوع B في الخلايا النجميّة، إلا أنه يجدر بنا التساؤل عما إذا كان الـ«ثرومبوسبوندين 1» الصادر من الخلايا النجميّة المنشَّطة انتقائيًّا يؤثر على واحدٍ من هذين النوعين الفرعيين من الخلايا العصبيّة الشوكيّة متوسطة الحجم من أجل إحداث الحركة، أم لا؟ وما تزال هذه الأسئلة تنتظر إجابات من أبحاث المستقبل.

ومع ظهور أدوات جينيّة حديثة؛ مثل تلك الأدوات التي تتيح قياس التعبير الجينيّ بدقة في خلايا مفردة، أو تلك التي تسمح بالتلاعب بصورة مُحَدَّدة في المجموعات الخلويّة المختلفة، لن تتوقف الدراسات المستقبلية عن كشف الوظائف المتنوعة والمثيرة للاهتمام لهذه الخلايا نجميّة الشكل. وقد تشكل هذه الوظائف أساسًا لاستراتيجيِّات علاج اضطراب نقص الانتباه المصحوب بفرط النشاط، وغيره من الاضطربات النفسية.

References

  1. Clarke, L. E. & Barres, B. A. Nature Rev. Neurosci. 14, 311–321 (2013) | article
  2. Khakh, B. S. & Sofroniew, M. V. Nature Neurosci. 18, 942–952 (2015).| article
  3. Araque, A. et al. Neuron 81, 728–739 (2014).| article
  4. Attwell, D. et al. Nature 468, 232–243 (2010).| article
  5. Cui, Y. et al. Nature 554, 323–327 (2018). | article
  6. Adamsky, A. et al. Cell 174, 59–71 (2018).| article
  7. Gomez, J. A. et al. Nature Commun. 10, 1455 (2019).| article
  8. Robin, L. M. et al. Neuron 98, 935–944 (2018).| article
  9. Tong, X. et al. Nature Neurosci. 17, 694–703 (2014). | article
  10. Nagai, J. et al. Cell 177, 1280–1292 (2019).| article
  11. Klaus, A., da Silva, J. A. & Costa, R. M. Annu. Rev. Neurosci. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-072116-031033 (2019).| article
  12. Thapar, A. & Cooper, M. Lancet 387, 1240–1250 (2016).| article

  13. Durston, S., van Belle, J. & de Zeeuw, P. Biol. Psychiatry 69, 1178–1184 (2011). | article
  14. Kreitzer, A. C. & Malenka, R. C. Neuron 60, 543–554 (2008).| article
  15. Chai, H. et al. Neuron 95, 531–549 (2017).| article
  16. Christopherson, K. S. et al. Cell 120, 421–433 (2005). | article
  17. Bazargani, N. & Attwell, D. Nature Neurosci. 19, 182–189 (2016). | article

سيواه جاو، وهايلان هو تعملان في مركز علم الأعصاب، وفي قسم طب المخ والأعصاب في المستشفى التابع الثاني في المعمل الرئيس لقسم العلوم الحيويّة العصبيّة الطبيّة بمقاطعة تشيجيانج، بكلية الطب، جامعة تشيجيانج، في هانجتشو 310058 بالصين.

البريد الإلكتروني: huhailan@zju.edu.cn