تعليقات

متى ستعكس التجاربُ الإكلينيكة التنوّع؟

يكشف تود سي. نيبر، وهوارد إل. ماكليود في تحليلهما لدراسات العقاقير عن أن معظم المشاركين هُم من البِيض، بالرغم من إجراء التجارب في عدة بلدان.

تود سي. نيبر، وهوارد إل. ماكليود
  • Published online:
رجل ينتظر العلاج في مستشفى في هافانا، حيث ثبتت فعالية عقار لعلاج قرح القدم السكرية في تجربة إكلينيكية.

رجل ينتظر العلاج في مستشفى في هافانا، حيث ثبتت فعالية عقار لعلاج قرح القدم السكرية في تجربة إكلينيكية.

CLAUDIA DAUT/REUTERS

منذ أواخر تسعينيات القرن الماضي، تضاعف تقريبًا عدد البلدان المساهمة ببيانات التجارب الإكلينيكية التي تستخدمها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاعتماد العقاقير (انظر: "الاتجاه نحو العالمية")، ومع ذلك، فإن هذا التوسع العالمي في مواقع الدراسة لم تصحبه زيادة مماثلة في التنوع العرقي للأشخاص المُسجّلين في التجارب. ففي عام 1997، كان 92% من المشاركين في هذه التجارب من البِيض، وفي عام 2014 وجدنا أن هذه النسبة كانت لا تزال حوالي 86%.

يشير عدد متزايد من المؤلَّفات العلمية إلى أن فعالية أي عقار، واحتمال تَسَبُّبه في آثار جانبية، وطبيعة تلك الآثار، يمكن أن تختلف بين الأشخاص ذوي الأصول المختلفة1. تَحَدَّث المموّلون والباحثون مرارًا وتكرارًا عن ضرورة تَضَمُّن التجارب الإكلينيكية أعدادًا أكبر من المشاركين المنتمين إلى أقليات عرقية. وفي الواقع، طالَب قانون إحياء معاهد الصحة الوطنية الأمريكية قبل 25 عامًا بإشراك أعداد أكبر من الأشخاص المنتمين إلى أقليات عرقية في التجارب الإكلينيكية.

ومن وجهة نظرنا، ينبغي على مطوري العقاقير الاستفادة من التوسع العالمي في مواقع التجارب الإكلينيكية لتصميم دراسات تمثّل عددًا أكبر من سكان العالم.

استكشاف البيانات

ولمعرفة أي القطاعات السكانية توفر معلومات عن سلامة العقاقير وفعاليتها التي تستخدمها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، راجعنا الاعتمادات التي أصدرتها الإدارة في خمس مراحل في الفترة من 1997 إلى 2014. وفي كل اعتماد، وثّقنا عِرق الأشخاص المشاركين في التجربة الإكلينيكية، والبلد الذي أُجريت فيه التجربة. (كانت جميع هذه التجارب تجارب فعالية محورية، تُعَد بوجه عام أكثر الأدلة جزمًا لفعالية العقاقير وسلامتها). ولم نركز سوى على فئات "الأبيض"، و"الأسود"، و"الآسيوي"، و"غير ذلك"، لأن هذه الأعراق ذُكِرت على نحو متماثل في مختلف البلدان. وكانت البيانات المتعلقة بانتماءات إثنية معينة، مثل الأشخاص من أصل إسباني، أو غير إسباني، متخبطة بسبب عدم اتساق ذكرها، ومن ثم حُذِفت من التحليل.

كذلك ركّزنا على علاجات أمراض القلب، والسرطان، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي؛ فنسبة 41% من اعتمادات العقاقير التي صدرت في الفترة ما بين عامي 1997، و2014 كانت لهذه المشكلات الصحية العالمية الشائعة2. وقيّمنا اعتمادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، لأن بلدانًا عديدة تحذو حذو هذه الإدارة في قراراتها التنظيمية الخاصة.

وطوال السنوات الخمس التي خضعت للتقييم (1997، و2004، و2009، و2012، و2014)، حصل 81 عقارًا من عقاقير أمراض القلب، واضطرابات الجهاز العصبي المركزي، والسرطان على اعتماد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (انظر: المعلومات التكميلية) بناءً على تجارب إكلينيكية شملت قرابة 150 ألف شخص. وقد أسهم تسعة وعشرون بلدًا ببيانات التجارب الإكلينيكية في كل عام من الأعوام الخاضعة للتقييم. وزاد تمثيل أوروبا الشرقية، ومنطقة آسيا والمحيط الهادئ، وأمريكا اللاتينية، ومنطقة البحر الكاريبي خلال فترة الدراسة (انظر: "الاتجاه نحو العالمية"). وقد صنّفنا المناطق وفقًا للمجموعات الإقليمية للأمم المتحدة.

كبر الصورة

وعلى مدار هذه المراحل الزمنية الخمس، ظلت التركيبة العرقية للتجارب الإكلينيكية مستقرة نسبيًّا (انظر: "الاتجاه نحو العالمية"). وتراوحت النسبة المئوية المتوسطة للمشاركين الأفريقيين والأمريكيين من أصل أفريقي في كل تجربة ما بين 1.8%، و3.5%. أما المشاركون الآسيويون، فتراوحت نسبتهم ما بين 0%، و7%. وتراوحت نسبة أيّ مجموعة غير محددة، أو غير موصوفة بالأبيض، أو الأسود، أو الآسيوي، بين 1.4%، و3.4%. ولفهم السياق المحيط، وفقًا لتعداد السكان في الولايات المتحدة، كان 72.7% من سكان الولايات المتحدة من البِيض ذوي الأصول غير الإسبانية في عام 1997، وبحلول عام 2014 كانت هذه النسبة 62.2%. وكذلك في عام 2015، كان يعيش قرابة 75% من سكان العالم في آسيا، أو أفريقيا3. ولا شك أن تحليلنا يشوبه بعض أوجه القصور، إذ يختلف المزيج المثالي للانتماءات العرقية والإثنية من بلد إلى آخر. وقد قارنا الخصائص الديموغرافية للتجارب بسكان الولايات المتحدة، لأننا استخدمنا بيانات تجارب قيّمتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

تغيير المواقع

توجد عدة أسباب محتملة لعدم زيادة تنوّع المشاركين في التجارب مع توسع البلدان المساهمة ببيانات هذه التجارب. ويعود ذلك - على الأرجح - إلى تناقص أعداد المشاركين في التجارب، أو تناقص أعداد التجارب التي تُجرَى في هذه الدول، التي بدأت تسهم ببياناتها في الآونة الأخيرة.

ولا توحي أي محادثة من المحادثات التي أجريناها مع مطوري العقاقير بأن هدف زيادة التنوّع السكاني في التجارب الإكلينيكية هو الدافع وراء تغيير أماكن إجراء التجارب.

ونحن نعتقد أن الزيادة الكبيرة في عدد البلدان المساهمة ببيانات التجارب الإكلينيكية (من 32 في عام 1997 إلى 57 في عام 2014) ترجع إلى عاملين رئيسين.

العامل الأول هو النقص المتزايد في أعداد مواطني البلدان ذات الاقتصاد المتقدم، المؤهلين للتجارب الإكلينيكة. فالبلدان الغنية أكثر قدرة على اعتماد علاجات جديدة في الرعاية المعيارية، مقارنة بالبلدان الفقيرة. لذا، فإن الكثير من المرضى في الولايات المتحدة وأوروبا الغربية يمكنهم حاليًّا الحصول على مجموعة متنوعة من العقاقير خارج إطار التجارب الإكلينيكية. ودفعت ندرة مَن يعانون من حالة معينة، ولا يحصلون على أدوية بالفعل — أي المرضى "الذين لم يتلقوا أي علاج من قبل" — مطوري العقاقير إلى البدء في استقطاب مشاركين من خارج البلاد.

أما العامل الثاني، فهو انخفاض التكاليف. ففي أمريكا الشمالية وأوروبا الغربية، عادة ما تُحمل المستشفيات ومراكز الرعاية الأخرى مطوري العقاقير تكاليف أكثر لاستضافة التجارب الإكلينيكية، مقارنة بالمؤسسات المماثلة في أوروبا الشرقية، وآسيا. وكذلك تكون نفقات الموظفين أقل عادةً في البلدان الأقل ثراء، ويمكن استكمال الدراسات فيها بوتيرة أسرع.

فعالية العقاقير

يشير العديد من الدراسات إلى اختلاف احتمال حدوث الآثار الجانبية للعقار، وطبيعتها، وحِدّتها بين القطاعات السكانية1، فعلى سبيل المثال، يقلل عقار كلوبيدوجريل المضاد للصفيحات من احتمال إصابة الشخص بنوبة قلبية، أو سكتة دماغية، بعد خضوعه لبعض عمليات القلب. وقد كشفت دراسات الارتباط على نطاق الجينوم وغيرها من الدراسات الأخرى عن أن الأشخاص الذين لديهم متغيرات وراثية معينة في جين CYP2C19، الذي يشفّر إنزيمًا منشطًا للعقار، قد يحتاجون إلى علاج مختلف أكثر تكلفة4. كما أن الأشخاص ذوي الأصول الآسيوية أكثر عرضة بثلاث مرات لإنتاج إنزيمات CYP2C19 ضعيفة الأداء، مقارنة بالأشخاص ذوي الأصول البيضاء6،5.

وكذلك قبل حوالي عشرين عامًا، حددت الدراسات الجينومية وغيرها من الدراسات الأخرى، التي أُجري معظمها على مجموعات سكانية بيضاء، واسمات جينية تشير إلى خطر تعرُّض المصابين بالسرطان لانخفاض خطير في عدد خلايا الدم البيضاء، بعد معالجتهم بدوائي المناعة الذاتية 6-مركابتوبورين (6-MP)، أو الأزاثيوبرين7. وقد كانت الواسمات بمثابة متغيرات في جين يُسمَّى TPMT. وكشفت دراسات أُجريت بعد ذلك على مرضى من آسيا وأمريكا الجنوبية ممن يتناولون هذين العقارين، عن أن المتغيرات في جين  NUDT15 تمثّل المؤشر الرئيس للتنبؤ بما إذا كان العقار سامًّا لخلايا الدم البيضاء لدى الشخص، أم لا9،8. وظل العلماء غافلين عن واسم مهم لسلامة المرضى طوال ما يقرب من عقدين، بسبب نقص الاختبارات الجينومية الشاملة.

التقدّم إلى الأمام

ثمة جهود متنوعة تُبذَل لزيادة الوعي بأهمية التنوّع السكاني في التجارب الإكلينيكية، ولتحسين جودة البيانات التي تُجمَّع عن الانتماء العرقي والإثني (انظر: "توثيق التنوّع"). فالكثير مما نعرفه عن الاختلافات بين القطاعات السكانية في الاستجابة للعقاقير مستنِد إلى وصف لحالات فردية، أو مأخوذ من ملاحظات عن عدد قليل من المرضى. ومعظم التجارب الإكلينيكية لا تضم عددًا كافيًا من المرضى من مختلف القطاعات السكانية لتقدم إرشادات قاطعة.

جهود تنظيمية

حاولت مساعٍ دولية مختلفة تقديم إرشادات بشأن كيفية التفكير في تنوّع الفئات السكانية في التجارب الإكلينيكية، وتوثيقه، فأصدر المؤتمر الدولي المعني بالمواءمة تقارير بخصوص هذه المسألة. ويجمع هذا المؤتمر بين السلطات التنظيمية في أوروبا واليابان والولايات المتحدة من جهة، وخبراء صناعة الأدوية من جهة أخرى؛ لوضع معايير إجراء التجارب الإكلينيكية. ويحدد تقرير E5 الصادر عن هذا المؤتمر كيفية تقييم تأثير الانتماء الإثني على فعالية العقار وسلامته. ويقدم تقرير E17(الصادر عن المؤتمر في عام 2017) إرشادات بخصوص تخطيط وتصميم التجارب الإكلينيكية التي تُجرَى في مواقع متعددة11.

وبالمثل، في عام 2012، صار من متطلبات القانون الأمريكي أن تبلّغ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن مدى تمثيل المجموعات الديموغرافية الفرعية في الدراسات الإكلينيكية التي تُجرَى على العقاقير، والأجهزة الطبية، والأنواع البيولوجية الجديدة، مثل الأجسام المضادة أحادية النسيلة. وأصدرت الإدارة تقارير تلخص هذه البيانات، بما في ذلك تحليل "المشاركة العالمية في التجارب الإكلينيكية" باستخدام بيانات الفترة ما بين عامي 2015، و2016. وتبيّن تَوافُق هذا التقييم إلى حد كبير مع النتائج التي توصلنا إليها.

وبناءً على هذه التقارير، حدّثت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إرشاداتها حول كيفية جمع بيانات الانتماء العرقي والإثني في التجارب الإكلينيكية. وفي عام 2014، بدأت الإدارة تصدِر "لمحات من تجارب العقاقير"؛ وهي معلومات عامة عن المشاركين في التجارب الإكلينيكية، دعّمت اعتماد الإدارة لعقاقير جديدة (تشمل النوع الاجتماعي، والعِرْق، والعمر، إلخ).

ورغم صحة مسار هذه الخطوات، فإنها لم تحقق حتى الآن زيادة كافية في تنوّع المجموعات السكانية المُمثَّلة في التجارب الإكلينيكية.

تود سي. نيبر، وهوارد إل. ماكليود

ومن الواضح أنه من غير العملي محاولة إجراء تجارب على العقاقير على كل فئة معروفة من فئات المرضى في ربوع العالم، إلا أننا نعتقد أن المطورين يفوتون على أنفسهم فرصة الاستفادة من زيادة عدد الدول المستضيفة للتجارب الإكلينيكية، إذ ينبغي على الباحثين تصميم دراسات - واختيار مواقع لها - تجعل التجارب الإكلينيكية أكثر ثراءً بالمعلومات عن سلامة العقاقير وفعاليتها لأكبر عدد ممكن من سكان العالم.

وهذا قد يعني إجراء تجارب إكلينيكية في أماكن معينة، أو زيادة أعداد المرضى الذين يُستعان بهم للمشاركة في تجارب معينة. ويمكن أن يتمثّل خيار آخر في إجراء دراسات "حساسية الأعراق للعلاجات". وفي هذه الدراسات، يكون هناك عقار قد خضع للتقييم في تجربة إكلينيكية كبيرة، ويُختبَر بعد ذلك على عدد أقل من الأفراد المنتمين إلى المجموعة السكانية محل الاهتمام، لفهم المزيد عن الآثار الجانبية، ومستويات الجرعات المناسبة لها، وما إلى ذلك مما يخص هذه المجموعة تحديدًا. وتَستخدِم اليابان هذا النهج كثيرًا؛ إذ تُختبَر العقاقير التي أظهرت التجارب العالمية أمانها وفعاليتها في وقت لاحق على مرضى يابانيين10.

وبإمكان الهيئات التنظيمية أن تفعل أكثر من ذلك؛ فتوجد بالفعل آليات لتركيز الاهتمام على "قطاعات سكانية معينة" في تطوير العقاقير. فعلى سبيل المثال، تطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كثيرًا من المطورين إجراء تجربة إضافية تركز على فئة عمرية معينة، إذا كانت نسبة كبيرة ممن يُحتمل أن يتناولون العقار محل الدراسة أكبر من 75 سنة، على سبيل المثال. ويمكن كذلك لإدارة الغذاء والدواء وغيرها من الجهات التنظيمية تطبيق آليات مماثِلة بشأن الانتماء العرقي، أو الإثني. وبإمكان الجهات التنظيمية أيضًا تقديم إرشادات للشركات المُصنِّعة حول كيفية استغلال معلومات الأصول الوراثية في زيادة الضمانات التي يحصل عليها الأطباء والمرضى بشأن سلامة العقار.

وضمان تمثيل عدد أكبر من الفئات السكانية في التجارب الإكلينيكية قد يتطلب من المطوِّرين والجهات التنظيمية وجهات أخرى التعامل مع بعض العوائق الاجتماعية التي تحُول دون المشاركة.

"غالبية التجارب الإكلينيكية لا تضم عددًا كافيًا من المرضى من مجموعات سكانية متنوعة؛ لتقدِّم إرشادات قاطعة".

في أي بلد، قد تفضِّل مجموعات سكانية - لأسباب ثقافية، أو تاريخية - عدم المشاركة في دراسة علمية ما، أو قد يصعب عليهم الوصول إلى المراكز الطبية التي تُجْرِي التجارب الإكلينيكية. ويعمل بعض الباحثين في الوقت الحالي على معالجة هذا الأمر، عن طريق محاولة بناء الثقة مع المجتمعات التي يعملون بها، على سبيل المثال. وعلى حد علمنا، لا تُبذَل هذه الجهود على نطاق واسع من جانب الجهات التنظيمية، أو شركات الأدوية.

يتمثّل الوضع المثالي في توفيق العلاج للمرضى، استنادًا إلى بياناتهم الوراثية، أو البروتيومية، أو غيرها من الأنماط الأخرى. وهذا، نظريًّا، من شأنه أن يُغْنِي عن الحاجة إلى مراعاة الاتنماء العرقي، أو الإثني. ومع وضع هذا الهدف نصب أعيننا، يجب أن تتضمن التجارب الإكلينيكية تحديد الاختلافات الفردية التي تؤثر على مخاطر العقار وفوائده.

وفي الوقت الحالي، يجب على الباحثين - على الأقل - استغلال حقيقة إجراء التجارب الإكلينيكية في عدد أكبر من الدول، مقارنةً بما كان عليه الحال قبل عقدين من الزمان، وأن يسعوا جاهدين للحصول على صورة أكثر اكتمالًا للمرض وكيفية معالجته، بما يصبّ في صالح الجميع.

References

  1. Ramamoorthy, A., Pacanowski, M. A., Bull, J. &Zhang, L. Clin. Pharmacol. Ther. 97, 263–273 (2015). | article
  2. Mullard, A. Nature Rev. Drug Discov. 14, 77–81 (2015). | article
  3. United Nations Population and Vital Statistics Report (United Nations, 2014); go.nature. com/2HUz7JA | article
  4. Wang, Y. et al. J. Am. Med. Assoc. 316, 70–78 (2016). | article
  5. Shu, Y. & Zhou, H. H. Acta Pharmacol. Sin. 21, 193–199 (2000). | article
  6. Scott, S. A. et al. Clin Pharmacol. Ther. 94, 317–323 (2013). | article
  7. McLeod, H. L., Krynetski, E. Y., Relling, M. V. &Evans, W. E. Leukemia 14, 567–572 (2000). | article
  8. Moriyama, T. et al. Nature Genet. 48, 367–373 (2016). | article
  9. Knepper, T. C. & McLeod, H. L. J. Clin. Oncol. 33, 1230–1231 (2015). | article
  10. Shirotani, M., Suwa, T., Kurokawa, T. & Chiba, KJ. Clin. Pharmacol. 54, 438–445 (2014). | article
  11. International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use. General Principles For Planning And Design Of Multi-Regional Clinical Trials E17 (ICH, 2017); go.nature.com/2jik8bz | article

تود سي. نيبر متخصص في الطب الشخصي. وهوارد إل. ماكليود يشغل منصب رئيس قسم طب السرطان المخصص في معهد ديبارتولو للطب الشخصي الأسري في مركز موفيت لعلاج السرطان الشامل في مدينة تامبا، فلوريدا 33612، الولايات المتحدة الأمريكية.

البريد الإلكتروني: todd.knepper@moffitt.org ؛ howard.mcleod@moffitt.org