ملخصات الأبحاث

آلية جديدة للتحكم في المراقبة المناعية للسرطان 

.J. Zhang et al

  • Published online:

تمت الموافقة على استخدام العلاجات التي تستهدف الحواجز المناعيّة – مثل ذلك الذي يتوسطه بروتين الموت الخلويّ المبرمج 1 (PD-1)، وربيطته PD-L1 - لعلاج السرطانات في البشر، مع وجود فائدة إكلينيكية طويلة الأمد لها. إلا أن الكثيرين من مرضى السرطان لا تتحسّن حالاتهم بتناول المركّبات التي تستهدف تفاعل البروتينين PD-1، وPD-L1، ولا تزال الآليّات الكامنة وراء ذلك غير مفهومة تمامًا. وكشفت دراسات حديثة أن استجابة الحالات لتعطيل تفاعل PD-1-PD-L1 قد ترتبط بمستويات التعبير عن بروتين PD-L1 في خلايا الأورام. وبالتالي، فإنه من المهمّ فَهْم المسارات الآليّة التي تحكم التعبير عن بروتين PD-L1 واستقراره، ما يمكنه أن يقدم أساسًا جزيئيًّا من أجل تحسين معدّل الاستجابة الإكلينيكية لمرضى السرطان للعلاج بتعطيل تفاعل PD-1-PD-L1، وتحسين كفاءته. والآن يكشف الباحثون أن وفرة بروتين PD-L1 ينظِّمها مركّب (cyclin D–CDK4)، ومركّب ليجيز الكولين (3-SPOP E3 (cullin 3–SPOP E3، من خلال الانحلال الذي يتوسطه البروتيازوم. يتسبب تثبيط CDK4، وCDK6 (المشار إليهما فيما بعد باسم CDK4/6) داخل الجسم الحي في زيادة مستويات بروتين PD-L1، وذلك بتعطيل عملية فسفرة بروتين POZ نقطيّ النوع (يُسمى اختصارًا SPOP)، يتوسطها مركّب سيكلين دي-CDK4، ما يحفِّز انحلال SPOP بفعل المُنَشِّط المُرَكَّب FZR1 المُحَفِّز للطور الانفصالي. إن الطفرات في جين SPOP الذي تفقده وظيفته تعطِّل عملية انحلال بروتين PD-L1، التي تتوسطها عملية إضافة اليوبيكويتين؛ ما يؤدّي إلى مستويات مرتفعة من بروتين PD-L1، وأعداد منخفضة من الخلايا الليمفاويّة المخترِقة للأورام، وذلك في عيِّنات من أورام الفئران، وأورام البروستاتا الأوليّة في البشر. ومن الجدير بالذكر أن دمج العلاج المثبِّط لـCDK4/6 بالعلاج المناعي المضاد لبروتين PD-1 يعزز تراجع الورم، ويعزز - بشكلٍ واضح - من معدَّلات البقاء إجمالًا في نماذج الأورام الفأرية. ومن ثم، تكشف هذه الدراسة عن آليّة جزيئيّة جديدة لتنظيم استقرار بروتين PD-L1 باستخدام أحد بروتينات الكينيز الخاصة بالدورة الخلوية، كما تكشف إمكانيّة استخدام علاج يجمع بين مثَبِّطات CDK4/6 وحصار الحواجز المناعية من خلال PD-1-PD-L1، لتحسين الكفاءة العلاجية للسرطانات في البشر.