NATURE | ملخصات الأبحاث

المُعَطِّلات الوراثية البشرية، وتحليل النمط الظاهري في مجموعة ذات معدَّل تَزَاوُج مرتفع بين الأقارب  

D Saleheen et al

Nature (2017) doi:10.1038/nature22034 | Published online | English article

إن أحد الأهداف الرئيسة للطب الحيوي هو فَهْم وظيفة كل جين في الجينوم البشري. ويمكن لطفرات فَقْد الوظيفة أن تعطل جينًا بشريًّا معينًا بنسختيه في البشر. وتحليل النمط الظاهري لمثل هذه "المعطلات الوراثية البشرية" يمكنه أن يلقي نظرة عميقة على وظيفة الجينات. ويزيد زواج الأقارب من احتمال ظهور نسل يحمل طفرات فَقْد الوظيفة متماثلة الألائل.  ترتفع معدلات تزاوج الأقارب بشكل ملحوظ في باكستان. ويقوم الباحثون بوضع تسلسل لمناطق البروتين المشفرة لـ10,503 مشارِكين بالغين في "دراسة عرضة الباكستانيين للإصابة باحتشاء العضلة القلبية" PROMIS ، المُعَدَّة بغرض فهم محددات أمراض القلب والتمثيل الغذائي لدى الأفراد في جنوب آسيا. وحدد الباحثون أفرادًا يحملون طفرات متوقعة لفَقْد الوظيفة متماثلة الألائل (pLoF)، وأجروا تحليلًا للنمط الظاهري، يشمل أكثر من 200 سمة كيميائية حيوية ومَرَضِيّة.

أحصى الباحثون  49,138 طفرة فَقْد وظيفة نادرة (<1% من تكرار الأليل الأصغر). ومن المقدّر أن تعطّل طفرات فقد الوظيفة المتوقعة هذه1317  جينًا، يوجد كل منها عند مشارك واحد على الأقل. ارتبط تماثل الألائل لطفرات فَقْد الوظيفة المتوقعة في جين PLA2G7 بغياب النشاط الإنزيمي للفوسفوليباز A2 المرتبط بالبروتين الدهني القابل للذوبان، وارتبط في جين CYP2F1 بارتفاع تركيزات بلازما إنترلوكين- 8، وارتبط في جين TREH بانخفاض تركيزات بروتين  apoB المحتوِي على جزيئات من الليبوبروتين، وارتبط - سواء في جين  A3GALT2، أم جين  NRG4- بانخفاض ملحوظ في تركيزات ببتيد الإنسولينC، وفي جين SLC9A3R1 بناقلات إشارات الكالسيوم والفوسفات. وقد تبين أن نقص تغاير الألائل للبروتين الدهني APOC3 يقي من أمراض القلب التاجية. وتمكَّن الباحثون من تحديد حاملي طفرة فقد الوظيفة متماثلة الألائل APOC3  في المجموعة موضع الدراسة. وقام الباحثون بتحديد هذه المعطِّلات الوراثية البشرية، ومواجهتها، عن طريق تناول كمية من الدهون عن طريق الفم. وبالمقارنة بأفراد الأسرة الذين ليس لديهم هذه الطفرة، أظهر الأفراد الذين يعانون من تعطُّل APOC3 نقصًا ملحوظًا في الارتفاع المعتاد في بلازما الدهون الثلاثية بعد تناول الطعام. وبشكل عام، توفِّر هذه الملاحظات خريطة طريق لـ"مشروع دراسة المعطِّلات البشرية الوراثية"، وهو جهد منظم لفَهْم العواقب الظاهرية المترتبة على التعطيل التام للجينات في البشر.